Implikationer av icke-specifika effekter för att testa, godkänna och reglera vacciner
Sep 08, 2023
Abstrakt
Det nuvarande ramverket för att testa och reglera vacciner etablerades innan man insåg att vacciner, utöver sin effekt mot den vaccinspecifika sjukdomen, också kan ha "icke-specifika effekter" som påverkar risken för orelaterade sjukdomar. Ackumulerande bevis från epidemiologiska studier visar att vacciner i vissa situationer kan påverka dödlighet och sjuklighet av alla orsaker på sätt som inte förklaras av förebyggandet av den vaccininriktade sjukdomen. Levande försvagade vacciner har ibland associerats med minskningar i mortalitet och sjuklighet som är större än förväntat. Däremot har vissa icke-levande vacciner i vissa sammanhang associerats med ökningar av dödlighet och sjuklighet av alla orsaker. De ospecifika effekterna är ofta större för kvinnliga än manliga individer. Immunologiska studier har tillhandahållit flera mekanismer som förklarar hur vacciner kan modulera immunsvaret mot obesläktade patogener, såsom genom tränad medfödd immunitet, akut granulopoiesis och heterolog T-cellsimmunitet. Dessa insikter tyder på att ramverket för att testa, godkänna och reglera vacciner måste uppdateras för att tillgodose ospecifika effekter. För närvarande fångas inte ospecifika effekter rutinmässigt i fas I–III kliniska prövningar eller säkerhetsövervakningen efter licensieringen. Till exempel skulle infektion med Streptococcus pneumoniae som inträffar månader efter en difteri-stelkramp-kikhostavaccination inte anses vara en effekt av vaccinationen, även om bevis tyder på att det mycket väl kan vara för kvinnliga individer. Här, som utgångspunkt för diskussion, föreslår vi ett nytt ramverk som tar hänsyn till de ospecifika effekterna av vacciner i både fas III-prövningar och efter licensiering.
cistanche tillägg fördelar-öka immunitet
Nyckelord
Det befintliga ramverket för att testa, godkänna och reglera vacciner anser inte att vacciner har breda effekter på immunsystemet som kan förändra risken för orelaterade infektioner. Det står nu klart att vacciner kan ha viktiga ospecifika effekter som ibland kan vara mycket fördelaktiga och ibland skadliga. I nuvarande praxis kan detta gå obemärkt förbi. Vi föreslår ett nytt ramverk för att testa, godkänna och reglera vacciner, med fas III-studier, som ska samla in data om alla symtom som uppstår under uppföljningen, och med fas IV-studier utformade för att bedöma vaccinets effekter på den allmänna hälsan.
cistanche tillägg fördelar-hur man stärker immunförsvaret
Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity
【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Inledning: Nuvarande ramverk för att testa, godkänna och reglera vacciner
Vacciner beskrivs som biologiska preparat som inducerar immunitet mot en specifik patogen genom induktion av patogenspecifika antikroppsproducerande B-celler, B-minnesceller, T-minnesceller eller en kombination av cellulära svar, som minns patogenen och svarar snabbt vid smittsam utmaning. Det är välkänt att vacciner kan orsaka frekventa men generellt milda biverkningar, såsom smärta vid injektionsstället, rodnad, ömhet och kanske feber eller trötthet dagarna efter vaccinationen. Det är också accepterat att vacciner i sällsynta fall kan orsaka allvarliga biverkningar som kan uppstå veckor till månader efter vaccination. Den nuvarande kliniska test- och godkännandeprocessen bygger på följande allmänt accepterade koncept. Under en fas I-prövning får små grupper av friska frivilliga kandidatvaccinet. I fas II ges vaccinet till individer med egenskaper som matchar dem som det nya vaccinet är avsett för. I fas III ges vaccinet till tusentals deltagare på ett randomiserat och blindat sätt, med både en interventions- och en kontrollgrupp, som testar effekt och säkerhet. Effektivitet är vanligtvis det primära målet; säkerhet är oftast ett sekundärt mål. Effekten bedöms vanligtvis genom att jämföra de vaccinerade och kontrollgrupperna avseende förekomsten av den vaccinspecifika sjukdomen och/eller korrelat av skydd mot den kliniska sjukdomen. Det finns inga standardiserade protokoll för hur fas III-studier ska samla in data om säkerhet, men det finns några riktlinjer [1]. Vanligtvis samlas och rapporteras säkerhetsdata i två grupper. "Beställda" biverkningar (AE) är förväntade händelser relaterade till reaktogenicitet, såsom smärta, rodnad och svullnad på injektionsstället, och samlas vanligtvis upp till 2 veckor efter en vaccination. "Oönskade" händelser är oväntade händelser som spontant rapporteras av deltagaren. De samlas vanligtvis in i upp till 4 veckor efter den sista dosen. Dessutom följs deltagarna för allvarliga biverkningar (SAE; dödsfall och sjukhusvistelser oavsett orsak) och eventuella förspecificerade biverkningar av särskilt intresse i 6 månader efter den sista dosen. För vacciner som innehåller nya adjuvanser rekommenderas att det bör göras en uppföljning i minst 12 månader efter den sista dosen för att möjliggöra dokumentation av eventuella autoimmuna sjukdomar eller andra immunmedierade biverkningar [1]. Sällsynta biverkningar manifesteras vanligtvis inte i kliniska prövningsprogram, och även om de gör det, finns det vanligtvis för få fall för att kunna dra slutsatsen kausalitet. Till exempel, om ett vaccin orsakade en allvarlig biverkning i 1 av 10,000 fall skulle det krävas en studie med 30,000 försökspersoner för att ha 95 % chans att upptäcka ens ett fall [2 ]. Efter att ett vaccin har kommit ut på marknaden finns det därför ett rapporteringssystem där vaccinleverantörer och allmänheten kan rapportera hälsoproblem ("post-licensure safety surveillance"). Om det råder tvivel om ett vaccins verkliga effektivitet och säkerhet, kan tillsynsmyndigheter också kräva att en fas IV-studie, en säkerhetsstudie efter godkännandet, utförs [3]. Detta ramverk har fungerat bra för att leverera många nya vacciner till marknaden; vacciner som var effektiva mot den specifika sjukdom som vaccinet skulle rikta in sig på och för vilka vi har rimliga garantier för att vaccinet inte är associerat med frekventa allvarliga händelser som skulle förändra nytta/riskbalansen. Men det är nu uppenbart att vacciner kan påverka risken för andra sjukdomar på sätt som inte förutsågs när det nuvarande ramverket fastställdes. Här föreslår vi att ett nytt ramverk för att testa, godkänna och reglera vacciner behövs. Detta ramverk inkluderar en bedömning av vaccinets effekter på andra infektioner än målinfektionen och på den allmänna hälsan (såsom dödlighet av alla orsaker, sjukhusvistelse av alla orsaker eller konsultationsfrekvenser av alla orsaker).
I det följande ger vi en bakgrund till detta förslag, som är baserat på upptäckten av de ospecifika effekterna av vacciner. Därefter skisserar vi konturerna av det föreslagna ramverket, som en utgångspunkt för diskussion.
cistanche växthöjande immunförsvar
1.1 Observationer av icke-specifika effekter av vacciner: epidemiologiska studier
Historiskt finns det anekdotiska bevis för att smittkoppsvaccinet minskade risken för flera andra sjukdomar [4]. Calmette, meduppfinnare av Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccinet, noterade att dödligheten minskade med 75 % bland BCG-vaccinerade barn i Paris, mycket mer än vad som kunde förklaras av förebyggandet av tuberkulos; han spekulerade i att vaccinet kan ha ytterligare fördelar, vilket stärker den allmänna motståndskraften mot andra infektioner [5]. På 1960- och 1970-talen genomförde den ryske virologen Voroshilova stora försök med levande enterovirus, inklusive oralt poliovaccin, och fann att de avsevärt minskade risken för influensainfektion [6]. På 1980-talet, när den dansk-guineanska fältstationen Ban Dim Health Project startade en systematisk undersökning av de övergripande hälsoeffekterna av rutinmässigt använda barnvacciner, blev det klart att de flesta vacciner påverkade dödlighet och sjuklighet av alla orsaker mer än vad som förklaras av förebyggande av målsjukdom. Dessa effekter kallades "icke-specifika effekter" av vacciner [7]. Ett mönster uppstod med skillnader i effekter mellan levande försvagade vacciner och icke-levande vacciner. De levande försvagade vaccinerna har i stort sett fördelaktiga ospecifika effekter [8], fördelaktiga ospecifika effekter som ses medan de är det senast administrerade vaccinet. Till exempel har afrikanska barn, som får levande vaccin, betydligt lägre dödlighet av alla orsaker jämfört med barn som inte får levande vaccin, och skillnaden förklaras inte av skillnader i dödlighet på grund av den vaccinriktade infektionen [8]. Eftersom dödligheten i sådana miljöer främst beror på infektionssjukdomar, tyder detta på att vaccinerna minskar känsligheten för icke-relaterade infektioner eller deras svårighetsgrad, och där det har varit möjligt att stratifiera efter dödsorsaker har studier visat en särskild effekt mot infektionsdöd [ 9, 10]. Lägre än väntat dödlighet av alla orsaker har observerats för fyra levande vacciner: mässlingsvaccin, smittkoppsvaccin, BCG-vaccin och oralt poliovaccin [8]. De första uppgifterna kom från observationsstudier. Det är svårt att testa redan godkända vacciner i randomiserade prövningar, men i vissa situationer har det varit möjligt, till exempel genom att randomisera barn att få vaccinet i olika åldrar, vilket möjliggör en opartisk jämförelse över tidsfönstret mellan när den tidiga gruppen och den sena gruppen vaccinerades. Sådana randomiserade studier har till stor del bekräftat de fördelaktiga ospecifika effekterna av BCG-vaccinet [9, 11], mässlingsvaccinet [12, 13] och oralt poliovaccin [14]. Fynden har dock inte alltid varit konsekventa [15–17], tolkade som möjligen på grund av skillnader i vaccinstammar, vissa stammar som har starkare immunologiska effekter än andra[18], eller på grund av interaktioner med andra vacciner som varierade i frekvens mellan försöken. inställningar [19]. Ospecifika effekter är alltså kontextberoende [20]. Till skillnad från de levande vaccinerna kan vissa icke-levande vacciner, även om de skyddar mot vaccinets målsjukdom, öka risken för andra infektioner, särskilt hos kvinnliga individer, i vissa sammanhang. Till exempel, i låginkomstmiljöer har kvinnliga individer som får ett icke-levande diph theria-tetanus-pertussis (DTP) vaccin en 1,5–2 gånger högre dödlighet än kvinnliga individer som inte har fått vaccinet och en liknande ökad risk. över den för manliga individer vaccinerade med DTP [21]. Detta mönster har observerats för sex icke-levande vacciner: [8] DTP-vaccin, pentavalent vaccin [22] (DTP plus hepatit B- och Haemophilus influensa typ B-vaccin), hepatit B-vaccin [23], inaktiverat poliovaccin[24], H1N1 influensavaccin [25] och RTS, S malariavaccin [26]. Detta har inte varit konsekvent i alla studier [27, 28], så ospecifika effekter, positiva såväl som negativa, kan modifieras - tydligast av kön [8, 21], men också av faktorer som administrering av andra vaccintyper [8]. Dessa ospecifika effekter är mest uttalade när ett givet vaccin är det senaste vaccinet. De flesta studier har utförts bland barn, som vanligtvis får frekventa vaccinationer, och därför finns det få studier på varaktigheten av de ospecifika effekterna, om inga andra vacciner ges. Ospecifika effekter verkar dock vara i minst 6 månader [8, 29] och ibland kvarstå i många år [30, 31]. De ospecifika effekterna av vacciner observerades initialt i låginkomstmiljöer med hög dödlighet på grund av infektionssjukdomar, men ospecifika effekter har också rapporterats i vissa studier från höginkomstmiljöer, som bedömde risken för icke-målinriktade infektioner. sjukdomssjukhusinläggningar [32, 33], vilket bekräftar att vacciner kan påverka risken för orelaterade infektioner.
cistanche fördelar för män stärker immunförsvaret
1.2 Immunmekanismer som ligger till grund för de icke-specifika effekterna av vacciner
Som stöd för konsekventa observationer från epidemiologiska studier har immunologiska studier visat minst tre vaccinförmedlade effekter på immunsystemet som kan förklara hur ett vaccin kan påverka risken för orelaterade infektioner. För det första har det visat sig att flera vacciner förändrar förmågan hos medfödda immunceller att svara på efterföljande orelaterade utmaningar, "tränad medfödd immunitet" [34]. Monocyter och naturliga mördarceller från människor vaccinerade med BCG visar en ökad produktion av proinflammatoriska cytokiner, inte bara vid utmaning med Mycobacterium tuberculosis (den specifika patogenen) utan även vid utmaning med icke-relaterade patogener som Staphylococcus aureus och Candida albicans [35]. Detta förmedlas via epigenetiska förändringar i promotorerna och förstärkarna av proinflammatoriska cytokingener. De kliniska implikationerna har visats: när ett BCG-vaccin gavs till frivilliga försökspersoner före utmaningen med det levande gula febern-vaccinet, minskade den gula feberns virusmängd i cirkulationen [36]. På samma sätt, i experimentella studier på människor, modifierade BCG-vaccinet förloppet av experimentell malariainfektion [37]. I en nyligen genomförd studie inducerade intravesikal BCG hos patienter med blåscancer tränad immunitet och minskade risken för luftvägsinfektioner [38]. Medfödd immunträning har demonstrerats för levande vacciner som BCG-vaccin och smittkoppsvaccin [39] och på senare tid även det adenovirusbaserade covid-19-vaccinet [40], och kan förklara varför dessa vacciner har fördelaktiga ospecifika effekter. Däremot har flera icke-levande vacciner (DTP-vaccin [41, 42], tyfoidvaccin [43] och icke-replikerande smittkoppsvaccin [39]) visat sig inducera medfödd immuntolerans mot orelaterade patogena utmaningar. Den ökade medfödda toleransen mot andra patogener kan förklara varför icke-levande vacciner är associerade med ökad mottaglighet för andra infektioner. Mönstret av levande vacciner som inducerar medfödd immunträning och icke-levande vacciner som inducerar medfödd tolerans är dock inte helt konsekvent eftersom vissa icke-levande vacciner som det inaktiverade influensavaccinet nyligen har associerats med en induktion av tränad immunitet, även om dessa effekter förekommer beroende av adjuvanser i formuleringen [44, 45]. För det andra har det visat sig att BCG-vaccinet som ges till nyfödda leder till akut granulopoiesis som utökar neutrofillagringspooler och därigenom frigör dem i större antal som svar på pågående eller efterföljande infektion med icke-vaccinpatogener [46], en rimlig förklaring till starka skyddande effekter av BCG-vaccinet som ges vid födseln på dödlighet av alla orsaker under den första levnadsmånaden [9]. För det tredje kan vacciner inducera korsskyddande T-celler som kan svara på patogener som inte är relaterade till vaccinpatogenen. Till exempel, hos människor kan korsreaktiva influensavirusspecifika CD8+ T-celler bidra till lymfoproliferation vid Epstein-Barr-virusassocierad infektiös mononukleos [47] De immunologiska mekanismerna bakom könsskillnaderna i de ospecifika effekterna av vacciner har ännu inte förståtts fullt ut, men det är väldokumenterat att manliga och kvinnliga individer har olika immunsvar på en patogen utmaning och att de uppvisar olika dynamik och kinetik [48, 49]. Därför bör olika könsbaserade utfall förutses [48, 49]. Även om det fortfarande finns ett fåtal studier som kopplar immunologiska ospecifika effekter till kliniska heterologa effekter, är det nu klart att vacciner påverkar immunsystemet på ytterligare sätt utöver induktionen av vaccinspecifik immunitet. Detta tillför biologisk rimlighet till de epidemiologiska studierna som visar att vacciner kan påverka risken för orelaterade infektioner. Denna nya kunskap kräver en omvärdering av det nuvarande ramverket för att testa, godkänna och reglera vacciner.
2 luckor i nuvarande praxis
2.1 Otillräcklig bedömning av effekten av vacciner på orelaterade infektionssjukdomar och dödlighet och sjuklighet av alla orsaker
Pågående fas III-studier kan fånga orelaterade infektioner som biverkningar, men sådana händelser skulle vara "oönskade" och rapporteras endast vid misstanke av studiedeltagaren eller utredaren. Om orelaterade infektioner under uppföljningen leder till dödsfall eller sjukhusvistelse skulle de fångas som SAE, men studier skulle vanligtvis inte användas för att upptäcka signifikanta skillnader i SAE mellan grupper. Om det fanns statistiskt signifikanta skillnader i frekvensen av SAE mellan behandlingar, föreskriver riktlinjerna att de ska tolkas med försiktighet om inte studien utformades för att ta itu med förspecificerade hypoteser angående sådana effektmått [1]. Det föreskrivs vidare att den biologiska sannolikheten att SAE kan vara relaterade till vaccination bör beaktas när man beslutar om behovet av ytterligare prövningar före eller efter licensieringen för att undersöka och kvantifiera de potentiella riskerna [1]. Med den nuvarande uppfattningen att relevanta vaccininducerade effekter endast är de som är patogenspecifika: om det fanns en signifikant skillnad i förekomsten av SAE på grund av orelaterade infektioner i de två grupperna - antingen en lägre eller högre risk vid interventionen än i kontrollgruppen – detta skulle sannolikt tillskrivas slumpen, eftersom det skulle bedömas som biologiskt osannolikt att det berodde på vaccinet. Efter licensiering, sjukvårdspersonal och lekmän har liten aning om att orelaterade infektioner som inträffar kanske veckor till månader efter vaccination kan vara relaterade till effekter efter vaccination, och därför kommer det att finnas ingen eller mycket begränsad rapportering av sådana händelser. Det är därför möjligt att i vaccinationsprogrammet införa ett nytt vaccin som är förknippat med effekter på andra infektioner och dödlighet och sjuklighet av alla orsaker – positiv eller negativ – utan att dessa upptäcks. Som ett exempel var mässlingsvaccinet med "hög titer" (HTMV) som introducerades av Världshälsoorganisationen 1989 i områden med hög förekomst av mässlingsinfektion fullt skyddande mot mässling. Dess introduktion baserades på dess förmåga att inducera serokonversion i närvaro av moderns antikroppar och brist på biverkningar jämfört med några hundra barn som fick standardvaccinet mot mässling och 63 ovaccinerade barn [50]. När oberoende forskare undersökte vaccinets ospecifika effekter i randomiserade studier och jämförde HTMV med standardvaccinet mot mässling, var HTMV associerat med en fördubbling av dödligheten hos kvinnliga individer jämfört med standardvaccinet mot mässling [51]. Som svar drog Världshälsoorganisationen tillbaka HTMV 1992 [52], när dessa fynd hade upprepats flera gånger. Resultaten av metaanalysen som utfördes efteråt [53] visade att med dödlighetsnivån vid den tiden i Afrika kunde fortsatt användning av HTMV ha lett till upp till 500,000 fler kvinnliga dödsfall per år i Afrika. Hade oberoende forskare inte bedömt effekten av HTMV på den allmänna hälsan, skulle de negativa ospecifika och dödliga effekterna av att introducera HTMV hos kvinnliga individer troligen ha gått obemärkt förbi. Även om överdödlighet hade observerats, med den nuvarande uppfattningen om vaccinmekanismer, skulle man inte ha tänkt mycket på möjligheten att införandet av HTMV skulle vara associerat med dödliga ospecifika effekter, för ett vaccin som bedömts vara effektivt och säkert. På liknande sätt tillåter nuvarande praxis inte detektering av fördelaktiga ospecifika effekter av vacciner.
2.2 Kontextoberoende kontra kontextberoende
Många studier visar att kvinnliga individer svarar med starkare antikroppssvar men också fler biverkningar än manliga individer [54–57]. Även om styrkan på immunsvaret kan variera beroende på kön och andra faktorer såsom ålder [55–57] och geografisk breddgrad, förutsätter nuvarande klinisk praxis till stor del att vaccinets effekter är kontextoberoende, det vill säga att ett korrekt applicerat vaccin kommer att inducera specifika skydd hos de flesta individer. Fas III-studier syftar ofta till inkludering av båda könen, men använder ofta ganska snäva inklusions- och exkluderingskriterier. Andra hälsoingrepp som kan påverka immunsystemet, såsom andra vacciner som erhållits före eller under en uppföljning, redovisas sällan; Samtidigt administrerade vacciner kan undersökas, men endast för att upptäcka om det finns en interferens i genereringen av immunsvar eller oacceptabel reaktogenicitet. Som indikeras i inledningen varierar de ospecifika effekterna av vacciner däremot avsevärt beroende på sammanhang [8, 20]. Immunsvaret på ett vaccin är inte begränsat till specifika B- och T-celler utan påverkas av immunsystemets tillstånd vid vaccinationstillfället, inklusive andra ingrepp och externa faktorer som påverkar immunsystemet. Sådana interaktioner kanske inte övervägs av vacsinologer, men är välkända inom farmakologi, där det är standardpraxis att söka efter interaktioner, till exempel mellan läkemedel som påverkar cytokrom P450 [58]. Icke-specifika effekter kan starkt bero på den tillfälliga vaccinationsordningen [8]. Till exempel är ett icke-levande DTP-vaccin som ges efter ett levande mässlingsvaccin associerat med ökad dödlighet av alla orsaker hos kvinnliga individer, medan ett mässlingsinnehållande vaccin som ges efter ett DTP-vaccin är associerat med minskad dödlighet av alla orsaker [27 ]. Andra identifierade effektmodifierare inkluderar interventioner som påverkar immunsystemet, såsom vitamin A-tillskott, och samsjukligheter som påverkar immunstatus. Effekten av vitamin A-tillskott har visat sig bero mer på de vacciner som det ges med än på graden av vitamin A-brist, vilket är mycket fördelaktigt när det ges vid tidpunkten för ett levande mässlinginnehållande vaccin, men inte vid den tidpunkten. av ett icke-levande DTP-vaccin till kvinnliga individer [59]. Interaktioner kan också förekomma över generationer. Maternal priming med ett vaccin kan påverka hennes barns ospecifika svar på vaccinet, till exempel är en BCG-vaccination betydligt mer fördelaktigt för barn till kvinnor som själva BCG-vaccinerats än för barn till BCG-ovaccinerade kvinnor [60, 61]. Nuvarande praxis har därför två viktiga brister: den betonar inte systematisk bedömning av de ospecifika effekterna på orelaterade infektioner och övergripande hälsoeffekter, och den tar sällan hänsyn till effektmodifierare.
3 Förslag till nytt ramverk
För att upptäcka om ett vaccin har viktiga ospecifika effekter med konsekvenser för den allmänna hälsan, föreslår vi ett nytt ramverk för att testa, godkänna och reglera ett vaccin mot en sjukdom som det inte redan finns ett befintligt vaccin mot (tabell 1) [Om det finns redan är ett godkänt vaccin mot sjukdomen kommer det att finnas andra överväganden: t.ex. om det nya vaccinet och det godkända vaccinet ska jämföras direkt i en randomiserad studie; detta skulle vara vettigt om det godkända vaccinet redan hade utvärderats för dess ospecifika effekter].
3.1 Fas III-försök
• Försöken bör inkludera den förväntade målpopulationen, som redan rekommenderats, men inte alltid följt [62]. • Kontrollgruppen bör endast ha koksaltlösning, annan neutral behandling eller ingen intervention – inte ett annat vaccin eller adjuvans som kan ha ospecifika effekter och därmed inte vara en sann kontroll [63]. • Försöken bör helst, om möjligt, genomföras med en tillräckligt stor studiepopulation för att med en förutbestämd grad av säkerhet utesluta all större risk för allvarliga utfall av vaccinet, såsom ökad dödlighet av alla orsaker eller sjukhusvistelse.
Tabell 1 Aktuell och föreslagen bedömning av vaccinsäkerhet
• En systematisk uppföljning av alla symtom bör vara i minst 12 månader för att registrera hälsoutfall av alla orsaker, ospecifika effekter (positiva och negativa) och möjliga biverkningar. Alla symtom som uppträder under hela varaktigheten ska kodas efter symptom/sjukdomskategori och efter kön och ålder. De bör rapporteras tillräckligt detaljerat i försökspublikationen och till tillsynsmyndigheterna för att oberoende forskare ska kunna granska dem. • Bedömning av biologisk rimlighet bör inkludera möjligheten att en icke-relaterad infektion eller ökad svårighetsgrad av infektion kan bero på ospecifika effekter, till exempel kan en infektion med Streptococcus pneumoniae som inträffar månader efter en DTP-vaccination mycket väl vara en effekt av vaccinet. • Specifika såväl som ospecifika vaccineffekter bör analyseras och rapporteras, med tillämpning av intention-to-treat-principen från och med dagen för randomiseringen. • Vaccinförsök bör systemiskt registrera och rapportera andra insatser som ges under en uppföljning som kan påverka immunförsvaret, till exempel om deltagarna fått andra vacciner. Effekt och säkerhet bör rapporteras före och efter sådana ytterligare ingrepp. • Parallellt rekommenderas att man söker efter lämpliga biomarkörer för både positiva och negativa ospecifika effekter. I framtiden skulle sådana biomarkörer potentiellt kunna fungera som "stop-go"-signaler redan i fas I/II-försöken.
3.2 Testning efter licensiering
När ett vaccin väl är godkänt bör det fördelas slumpmässigt för att säkerställa att stora grupper av initialt jämförbara vaccinerade och ovaccinerade befolkningsgrupper kan följas och jämföras över tid. Detta skulle göra det möjligt att upptäcka skillnader i förekomst eller svårighetsgrad av andra sjukdomar och ge en bedömning av effekten av vaccinet på den allmänna hälsan och dess kostnadseffektivitet. Det finns flera sätt att göra detta. Ett sätt är att introducera det nya vaccinet i form av en kluster randomiserad studie; randomiseringsenheten kan vara allmänläkarmottagningar, kommuner eller regioner. Sådana populationsbaserade randomiserade studier har genomförts i Finland [64]. Alternativt kan vaccinet introduceras gradvis, i en stegkildesign. Till exempel att starta vaccination i en region och gradvis, under månader eller år, introducera den till andra regioner. Den slutliga utformningen av bedömningen efter licensieringen (oavsett om den genomförs som en randomiserad prövning eller genom en stegvis utrullning eller något annat) bör trianguleras utifrån förkunskaper från fas III-prövningen och information om typen av vaccin . Baserat på nuvarande bevis, om det är en ny vaccintyp, eller om vaccinet är icke-levande, bör det leda till en randomiserad prövning. Dessutom, om fas III-studien inte visar en effekt på dödlighet eller sjuklighet av alla orsaker som är i linje med vad som förväntades baserat på vaccinets effekter mot målsjukdomen, och/eller om de insamlade biomarkörerna och/eller immunologiska studierna visar signaler om ökad medfödd immuntolerans bör detta föranleda en mer grundlig fas IV-utvärdering. Viktigt är att dessa bedömningar efter licensieringen bör innehålla information om sammanhanget eftersom, som nämnts, effekten av ett vaccin på den allmänna hälsan är beroende av faktorer som kön och kan modifieras av mottagarens vaccinationsstatus, av andra vacciner och interventioner mottagaren får under en uppföljning, och andra faktorer som kan påverka immunförsvaret. Ett program bör åtminstone bedöma de övergripande hälsoeffekterna av nya vacciner separat för kvinnliga och manliga individer. Dessa rekommendationer skulle gradvis leda till upprättandet av en global kunskapsdatabas om vaccininteraktioner med kliniska konsekvenser, och sätt att testa dessa.
3.3 Ekonomiska överväganden
Kostnaden för att genomföra en fas III-vaccinförsök är för närvarande utvecklarens ansvar. Utsikten att utöka fas III-studier till att omfatta fler deltagare kommer med en betydande kostnad. Men med mer robusta resultat kan detta minska behovet av vissa studier efter licensieringen och de ytterligare hälsofördelarna utöver det specifika sjukdomsskyddet kan resultera i ett bredare vaccinupptag, oundvikligen med stöd av regeringar och hälsomyndigheter. Därför finns det potential för medsponsring från regering och privat sektor av fas III-vaccinförsök. Utvärdering efter licensiering kan ske som en fas IV-prövning, sponsrad av utvecklaren i samarbete med regeringen. Det kan faktiskt vara att föredra att tillsyn för utvärdering efter licensiering ligger inom hälsomyndigheternas enda jurisdiktion för att säkerställa äktheten.
3.4 Etiska överväganden
Det föreslagna ramverket tar upp några viktiga etiska överväganden. Även i situationer utan några befintliga vacciner skulle vissa hävda att kontrollgruppen borde ha någon typ av intervention. Men enligt stöd av en expertpanel från Världshälsoorganisationen är placeboanvändning i vaccinprövningar etiskt acceptabelt när det inte finns något effektivt och säkert vaccin [65]. Större fas III-studier med längre varaktighet kan orsaka förseningar i frisättningen av ett nytt vaccin. Randomiserad eller stegvis utrullning av ett nytt vaccin skulle innebära att vaccinet inte skulle vara tillgängligt för alla från godkännandedatumet. Med tanke på verkligheten av produktionskapacitetsbegränsningar i kombination med den ofta långsamma frisättningen av ett nytt vaccin, är den föreslagna ramen inte bara realistisk utan förmodligen också mer fördelaktig för befolkningens allmänna hälsa. Det är inte längre försvarbart att bortse från de ackumulerande bevisen att vacciner har breda effekter på immunförsvaret och därmed risken för andra infektioner och i slutändan risken för dödlighet och sjuklighet av alla orsaker. Att ignorera ospecifika effekter av vaccin skulle riskera att nya vacciner ökar sjukligheten av alla orsaker och till och med dödligheten, vilket allvarligt undergräver vaccinprogrammens trovärdighet. Till exempel skulle införandet av HTMV ha lett till stora ökningar av barnadödligheten om de ospecifika effekterna inte hade upptäckts av oberoende utredare. En rädsla är att dessa föreslagna ändringar av det nuvarande ramverket för att testa, godkänna och reglera vacciner kan öppna dörren för en obefogad diskussion om vaccinsäkerhet, och därför stärka anti-vaccinationsrörelsen. Men enligt vår uppfattning skulle det vara förödande om anti-vaccinationsrörelsen fick denna typ av makt att definiera, och möjligen begränsa, användningen av en sund vetenskaplig metod framåt. Vi tror att allmänheten kommer att förstå logiken i detta motiverade tillvägagångssätt, hälsomässigt, vetenskapligt och ekonomiskt. Med största sannolikhet kommer dessa initiativ att ta itu med säkerhetsproblem och öka förtroendet för hälsomyndigheter för att mildra vaccinationstveksamheten och motverka retoriken från antivaccinationsrörelsen.
Cistanche pulver
4. Sammanfattningar
För närvarande finns det ett välutvecklat ramverk för att testa, godkänna och reglera vacciner. Ändå, med vad vi vet idag, testar vi inte optimalt vacciner innan de introduceras. Det finns en växande mängd bevis för att vacciner har breda effekter på immunsystemet och risken för orelaterade infektioner. För att optimera fördelarna med vaccinet, minska möjlig skada och upprätthålla allmänhetens förtroende är det viktigt att dokumentera att ett givet vaccin har en positiv nettoeffekt på den allmänna hälsan. Med detta dokument hoppas vi få igång en diskussion om hur detta bäst skulle kunna åstadkommas.
Referenser
1. VEM. Riktlinjer för klinisk utvärdering av vacciner: regulatoriska förväntningar; 2017. WHO Technical Report Series 1004, Annex 9, 2017. Tillgänglig på https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-webb-annex-9
2. Onakpoya IJ. Sällsynta biverkningar i kliniska prövningar: förstå regeln om tre. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Fältförsök av hälsointerventioner: en verktygslåda. Oxford: Oxford University Press; 2015
4. Mayr A. Dra fördel av de positiva biverkningarna av smittkoppsvaccination. J Vet Med B Infektera Dis Vet Folkhälsan. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Förebyggande vaccination mot tuberkulos med BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Voroshilova MK. Potentiell användning av icke-patogena enterovirus för kontroll av mänskliga sjukdomar. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Utveckla konceptet med fördelaktiga ospecifika effekter av levande vacciner med epidemiologiska studier. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac technology: time to change the paradigm? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Tidig BCG-Danmark och neonatal dödlighet bland vägande spädbarn<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Omedelbar Bacille Calmette Guérin-vaccination till nyfödda som behöver perinatal behandling på förlossningsavdelningen i Guinea-Bissau: en randomiserad kontrollerad studie. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. BCG-inducerade ospecifika effekter på heterolog infektionssjukdom hos ugandiska nyfödda: en utredarblind randomiserad kontrollerad studie. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Icke-specifika effekter av standardmässlingsvaccin vid 4,5 och 9 månaders ålder på barndomsdödlighet: randomiserad kontrollerad studie. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Effekten av en andra dos mässlingsvaccin vid 18 månaders ålder på icke oavsiktliga dödsfall och sjukhusinläggningar i Guinea-Bissau: interimsanalys av en randomiserad kontrollerad studie. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Effekten av oralt poliovaccin vid födseln på spädbarnsdödlighet: en randomiserad studie. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Två randomiserade studier av effekten av den ryska stammen av Bacillus Calmette-Guérin ensam eller med oralt poliovaccin på neonatal dödlighet hos spädbarn som väger<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Effekt av tidig två-dos mässlingsvaccination på barndomsdödlighet och modifiering av mösslingsantikroppar hos modern i Guinea-Bissau, Västafrika: en enkelcenter öppen randomiserad kontrollerad studie. Eklinisk medicin. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. En tvåcenters randomiserad studie av ytterligare en tidig dos mässlingsvaccin: effekter på dödlighet och nivåer av mässlingantikroppar. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG-vaccination och neonatal dödlighet av alla orsaker. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Har det orala poliovaccinet ospecifika effekter på dödligheten av alla orsaker? Naturliga experiment inom en randomiserad kontrollerad studie av tidigt mässlingsvaccin. BMJ öppet. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Fördelaktiga ospecifika effekter av levande vacciner mot covid-19 och andra orelaterade infektioner. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Är difteri-stelkramp-kikhosta (DTP) associerat med ökad kvinnlig dödlighet? En metaanalys som testar hypoteserna om könsskillnader ospecifika effekter av DTP-vaccin. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Samtidig administrering av levande vaccin mot mässling och gula febern och inaktiverade pentavalenta vacciner är associerad med ökad dödlighet jämfört med endast vacciner mot mässling och gula febern. En observationsstudie från Guinea-Bissau. Vaccin. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Hepatit B-vaccination associerad med högre kvinnlig än manlig dödlighet i Guinea-Bissau: en observationsstudie. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Ökad dödlighet mellan kvinnor och män i samband med inaktiverade polio- och difteri-stelkramp-kikhostavacciner: observationer från vaccinationsförsök i Guinea-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Nationella immuniseringskampanjer med oralt poliovaccin minskar dödligheten av alla orsaker: ett naturligt experiment inom sju randomiserade studier. Front Folkhälsa. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S malariavaccin och ökad dödlighet hos flickor. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Association of BCG, DTP och mässlingsinnehållande vacciner med barndödlighet: systematisk översyn. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. WHO:s granskning av möjliga ospecifika effekter av vaccin mot difteri-stelkramp och kikhosta. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. "Icke-specifika effekter av vacciner": en viktig analytisk insikt, och uppmaning till en workshop. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Vaccinationer mot smittkoppor och tuberkulos är förknippade med bättre långsiktig överlevnad: en dansk fall-kohortstudie 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Förening av BCG-vaccination i barndomen med efterföljande cancerdiagnoser: en 60-års uppföljning av en klinisk prövning. JAMA Network Open. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Levande vaccin mot mässling, påssjuka och röda hund och risken för sjukhusinläggningar för icke-målinriktade infektioner. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risk för icke-målinriktade sjukhusinläggningar av infektionssjukdomar bland amerikanska barn efter inaktiverade och levande vacciner, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Tränad immunitet: ett minne för medfött värdförsvar. Cellvärd mikrob. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin inducerar NOD2-beroende ospecifikt skydd mot återinfektion via epigenetisk omprogrammering av monocyter. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG-vaccination skyddar mot experimentell virusinfektion hos människor genom induktion av cytokiner associerade med tränad immunitet. Cellvärd mikrob. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Resultat av kontrollerad human malariainfektion efter BCG-vaccination. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Intravesikal BCG hos patienter med icke-muskelinvasiv blåscancer inducerar tränad immunitet och minskar luftvägsinfektioner. J Immunother cancer. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Motsatta effekter av Vaccinia och modifierad Vaccinia Ankara på tränad immunitet. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Tränad immunitet induceras hos människor efter immunisering med ett adenoviralt vektor COVID-19-vaccin. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Interagerande, ospecifika, immunologiska effekter av Bacille Calmette-Guerin och stelkramp-difteri-kikhosta inaktiverade poliovaccinationer: en explorativ, randomiserad studie. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Könsdifferentiella icke-vaccinspecifika immunologiska effekter av difteri-stelkramp-kikhosta och mässlingvaccination. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Differentiella effekter av BCG-vaccin på immunsvar inducerade av vi-polysackarid-tyfoidfebervaccination: en explorativ randomiserad studie. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Det encelliga epigenomiska och transkriptionella landskapet av immunitet mot influensavaccination. Cell. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Induktion av tränad immunitet genom influensavaccination: inverkan på covid-19. PLoS Pathog. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. BCG-vaccinationsinducerad akut granulopoiesis ger snabbt skydd mot neonatal sepsis. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Korsreaktiva influensavirusspecifika CD8+ T-celler bidrar till lymfoproliferation i Epstein Barr-virusassocierad infektiös mononukleos. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Köns- och könsskillnader i utfall av vaccination under livsförloppet. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Könsskillnader i vaccinspecifika och icke-riktade effekter av vacciner. Vaccin. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Immunisering av sex månader gamla spädbarn med olika doser av Edmonston-Zagreb och Schwarz mässlingvaccin. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Könsspecifika skillnader i dödlighet efter mässlingsimmunisering med hög titer på landsbygden i Senegal. Bull World Health Organ. 1994;72(5):761–70.
52. Utökat program för immunisering (EPI). Säkerhet för högtiter mässlingvaccin. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Barndödlighet efter standard-, medel- eller högtitermässlingsimmunisering i Västafrika. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologiskt sex påverkar vaccinets effektivitet och skydd mot influensa hos möss. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Könsspecifika effekter av ålder och kroppsmassaindex på antikroppssvar mot säsongsinfluensavaccin hos vårdpersonal. Vaccin. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Förening av skröplighet, ålder och biologiskt kön med allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 budbärare RNA-vaccin-inducerad immunitet hos äldre vuxna. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Åldersrelaterade förändringar i inverkan av könssteroider på influensavaccinsvar hos män och kvinnor. NPJ-vacciner. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Läkemedelsinteraktioner på grund av cytokrom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. En gåta: varför A-vitamintillskott inte alltid minskar dödligheten även om A-vitaminbrist är förknippat med ökad dödlighet. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. BCG-vaccination vid födseln och sjukhusvistelse för infektion fram till 15 månaders ålder hos danska barn: en randomiserad klinisk multicenterstudie. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Maternal priming: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vaccin ärrbildning hos mödrar förbättrar överlevnaden för deras barn med ett BCG vaccin ärr. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Kommer covid-19-vaccin att rädda liv? Aktuella försök är inte utformade för att berätta för oss. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Placeboanvändning i vaccinprövningar: försiktighet vid användning av aktiva vacciner som placebo. Vaccin. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Direkt och indirekt effektivitet av det 10-valenta pneumokockkonjugatvaccinet mot bärighet i en randomiserad klusterstudie. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Placeboanvändning i vaccinförsök: rekommendationer från en WHO-expertpanel. Vaccin. 2014;32(37):4708–12.
