Är KDIGO-målet för systoliskt blodtryck<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

ABSTRAKT:Noggrann hantering av hypertoni är viktig ikronisk njursjukdom (CKD)tillminska risken för hjärt-kärlsjukdom, dödlighet ochprogression av CKD. Den nyligen publicerade Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO)-riktlinjen för hantering av blodtryck (BP) vid CKD betonar vikten av standardiserad BP-mätning och strikt kontroll av BP. Detta är ett användbart dokument som kommer att hjälpa till att förbättra hanteringen av hypertoni vid CKD globalt. Men rekommendationen av ett systoliskt BP-mål på<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

NY växtbaserad FORMULERING FÖR CKD

Hypertoni är en viktig riskfaktor för bådakardiovaskulär sjukdom (CVD)ochkronisk njursjukdom (CKD).1 Det är också en stor bidragande orsak tillprogression av CKD.2,3Dessutom är CKDförknippas med en hög risk för hjärt-kärlsjukdom, så mycket att för en patient med stadium 3 CKD är risken för dödsfall på grund av CVD vida överstigande risken för njursjukdom i slutstadiet.3,4 Därför är noggrann kontroll av hypertoni avgörande för att minska CVD-risken vid CKD och sakta ner progression av CKD.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) är en global ideell organisation som utvecklar och hjälper till att implementera evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis för att förbättra "vården och resultaten för patienter med njursjukdom över hela världen." I mars 2021 publicerade den Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure (BP) i CKD,5 som är en uppdatering av deras tidigare riktlinje från 20126. Målet var att bedöma nuvarande bevis om optimala metoder för att mäta BP och hantering av högt BP hos CKD-patienter inklusive diabetisk och nondiabetic CKD, njurtransplantation och CKD i den pediatriska befolkningen. Detta är ett användbart dokument på 92 sidor som fördjupar sig djupt i bevisbasen inom de ovan nämnda områdena. Riktlinjen rekommenderar att "vuxna med högt BP och CKD behandlas till ett målsystoliskt blodtryck (SBP) på<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

BEVISSTYRKA

Denna rekommendation har betygsatts av riktlinjernas arbetsgrupp som nivå 2, det vill säga en rekommendation som "sannolikt kommer att kräva omfattande debatt och involvering av intressenter innan policyn kan fastställas" och kvalitetsnivå B, vilket tyder på att den underbyggs av moderat -kvalitetsbevis. Denna rekommendation är baserad på bara en väl genomförd randomiserad kontrollerad studie (RCT) i den allmänna befolkningen, SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial),7 och dess CKD-undergruppsanalys.8

SPRINT randomiserade 9361 personer utan diabetes, över 50 år och minst 1 riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom, till intensiva (SBP,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

SPRINT kördes inte för undergruppsanalyser7 och det slutade tidigt. Det fanns en ökad risk för akut njurskada i den intensiva BP-armen. Även om det inte fanns någon formell effektmodifiering av CKD, var riskreduktionen (−18 %) av det primära CV-resultatet i CKD-undergruppen mindre uttalad än i populationen utan CKD (−30 %). Riktlinjearbetsgruppen angav att "risk: nytta-förhållandet för njurresultat i den intensiva SBP-armen kanske inte är lika gynnsamt i denna undergrupp som i undergruppen med högre baslinje-eGFR."7 En post hoc-analys av SPRINT som tittar på eGFR och risken -nyttoprofil för intensiv BP-kontroll bland icke-diabetespatienter fann att CV-fördelen med strikt BP-kontroll dämpas av lägre eGFR medan det inte modifierade effekten på AKI. Hos de 968 patienterna med eGFR<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

Den enda studien som jämförde det låga blodtrycksmålet som testades i SPRINT (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 mL/min per 1,73 m2 och intensiv glykemisk behandling, verkade det finnas en lägre risk för dödlighet av alla orsaker i den intensiva BP-gruppen (HR, 0.79 [95 % CI, 0,63) –1.00]). I dessa metaanalyser har<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

En nätverksmetaanalys av 26 hypertoniförsök (inklusive SPRINT, ACCORD ochalla större CKD BP-försök) utvärderade effekten av stroke, hjärtinfarkt, död,kardiovaskulär dödh, hjärtsvikt, och säkerhetsresultat av allvarliga biverkningar inklusive angioödem, hypotoni, synkope, bradykardi/arytmi eller hypo/hyperkalemi. Försöksarmar grupperades i 5 SBP-målkategorier:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

Sammantaget med bevisen som presenterats ovan skulle vi hävda att det inte finns tillräckliga bevis för att stödja rekommendationen att "vuxna med högt BP och CKD ska behandlas med målsystoliskt blodtryck (SBP) av<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

GENERALISERBARHET

Per protokoll uteslöt SPRINT individer<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

SÄKERHET FÖR DET LÅGA BP-MÅLET

KDIGO BP-riktlinjen rekommenderar att BP hos personer med CKD bör mätas på ett standardiserat sätt. En standardiserad kontors-BP är i huvudsak ett genomsnitt av 2 eller 3 BP-mätningar som tas med en validerad enhet, efter minst 5 minuters vila i en tyst miljö. KDIGO-vägledningen föreslår att patienter bör undvika koffein, träning och rökning i minst 30 minuter före mätning. Det föreslår också att man säkerställer att patienten har tömt sin urinblåsa före mätning.5 Däremot inkluderar rutinmässig BP-mätning på kontoret (även kallad tillfällig BP) ingen förberedelse innan mätningarna tas. SPRINT och andra nya hypertoniförsök använde standardiserade blodtrycksmätningar eftersom de korrelerar väl med blodtrycksmätningar utanför kontoret. Vi anser att KDIGO-rekommendationen att mäta BP på ett standardiserat sätt är lämplig; en ansträngning bör göras för att mäta BP på ett standardiserat sätt varje gång BP mäts. Men oftare än inte förlitar sig nefrologer i klinisk praxis på rutinmässig BP. Kontorsavläsningar är ofta betydligt högre än standardiserade BP-mätningar och ambulatoriska eller hem- BP-avläsningar, främst på grund av den vita pälsen-effekten,18 som påverkar över 50 % av patienterna med behandlad hypertoni, varvid den genomsnittliga skillnaden mellan klinik och ambulatorisk BP är 20 mmHg. 19 Dessutom korrelerar standardiserade BP-mätningar väl med end-organskada.20 En studie som tittade på överensstämmelse mellan BP i SPRINT och den som erhölls i rutinmässig klinisk praxis, från elektroniska journaler, visade att det var låg överensstämmelse mellan de två med breda överensstämmelseintervall. från −30 till +45 mmHg. Intressant nog var skillnaden högre i den intensiva behandlingsgruppen jämfört med standardbehandlingsgruppen (medelskillnad, 7,3 mot 4,6 mmHg).21 I samband med CKD är standardiserat kontorstryck i genomsnitt 12,7 mmHg lägre än rutinmässigt kontorstryck, med vida gränser för överensstämmelse (−46,1 till 20,7 mmHg).22 De vida gränserna för överensstämmelse mellan rutinmässiga och standardiserade BP-mätningar understryker skillnaden inom enskilda patienter. Följaktligen kan ingen korrektionsfaktor för att uppskatta standardiserat blodtryck tillämpas på rutintryck. På lämpligt sätt uttalade Guideline Work Group att det kan vara potentiellt farligt att tillämpa SBP-målet<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

De potentiella riskerna med lågt mål-BP, särskilt när det tillämpas på rutinmässig blodtrycksmätning, inkluderar ökad risk för postural hypotoni, återkommande fall och frakturer, akut njurskada, stroke hos personer med lägre karotisreserv och snabb minskning av eGFR hos dem med renovaskulär CKD-patienter löper en mycket högre risk för dessa händelser än den allmänna befolkningen eftersom många av dem är äldre, svaga och multisjuka.14 De mänskliga och samhälleliga kostnaderna för fall är enorma. De mänskliga kostnaderna inkluderar smärta, skador, ångest, förlust av förtroende och en större risk för dödsfall. En av tre personer med höftfraktur dör inom ett år, även om de flesta dödsfallen inte orsakas direkt av frakturer utan snarare den underliggande ohälsan som fallet kan vara ett tecken på. I Storbritannien kostade fallfall UK National Health Service (NHS) 2 miljarder pund per år och 4 miljoner läggdagar.24 I USA, under 2014, varierade de totala utgifterna för personlig vård för äldre vuxna från 48 miljoner dollar i Alaska till 4,4 miljarder dollar i Kalifornien. Medicare-utgifterna hänförliga till fall hos äldre vuxna varierade från 22 miljoner dollar i Alaska till 3,0 miljarder dollar i Florida.25

Förmodligen var AKI i SPRINT mild och reversibel och tillskrevs hemodynamisk effekt. Vi vet dock inte vad den långsiktiga effekten av AKI/eGFR-minskning med intensiv blodtryckssänkning är, särskilt hos dem med avancerad CKD.26 Detta beror särskilt på att uppföljningsperioderna är relativt korta i försök med intensiv blodtryckskontroll. I SPRINT var AKI signifikant högre hos dem med eGFR<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.