Punicic Acid och dess roll i förebyggande av neurologiska störningar: en recension del 3

3.2. Punicic acid effekter på neurodegenerativa sjukdomar

Punicinsyra kan relateras till förebyggande av neurodegeneration genom flera olika vägar, inklusive (1) intracellulära mekanismer relaterade till oxidativ skada genom peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR) och högdensitetslipoprotein (HDL) associerat paraoxonas 1 (PON1); (2) lokal vävnadsmiljö såsom synaptisk funktion via calpains, och (3) systemisk miljö såsom inflammation och lipidmetabolism viaPPAR och glukosmetabolism med glukostransportör typ 4 (GLUT4) (tabell 1).

Exosomer är ämnen i celler som spelar en viktig roll för att upprätthålla cellers normala fysiologiska funktioner. Forskning under senare år har funnit att peroxisomer är nära besläktade med mänskligt minne och spelar en viktig roll för att förbättra mänskliga kognitiva förmågor.

För det första kan exosomer främja energiomsättningen i cellerna och öka kroppens energinivå. Detta är särskilt uppenbart i den mänskliga hjärnan eftersom hjärnan är ett av de mest komplexa organen i människokroppen och kräver en stor mängd energi för att stödja människors tänkande, minne och andra funktioner. Om nivån av peroxisomer i kroppen effektivt kan upprätthållas kommer människors minne att bli mer stabilt och långvarigt.

För det andra kan exosomer främja avlägsnandet av fria radikaler i kroppen och förhindra att celler skadas av fria radikaler. Fria radikaler är produkter av cellmetabolism. De finns i enorma mängder i människokroppen och kan skada strukturen och funktionen hos molekyler i celler. Om peroxisomerna i kroppen effektivt kan ta bort dessa fria radikaler kan cellernas hälsa och stabilitet bibehållas och därigenom förbättra människors minne och kognitiva förmågor.

Slutligen kan oxisomer också förbättra människors antioxidantkapacitet och på så sätt skydda kroppen från sjukdomar. Människors hälsotillstånd är nära relaterat till minnet. Om kroppen är i ett friskt tillstånd kommer också människors minne och kognitiva förmågor att bli starkare. Oxisosomer är bra antioxidanter som skyddar kroppen från fria radikaler och förhindrar att kroppen blir svag på grund av sjukdomar.

Kort sagt, exosomer har en mycket betydande inverkan på mänskligt minne och kognitiva förmågor. De kan upprätthålla den normala metabolismen av celler, skydda celler från fria radikaler och förbättra mänsklig antioxidantkapacitet. Därför bör vi aktivt upprätthålla nivåerna av peroxisomer i kroppen för att ytterligare förbättra vårt minne och kognitiva förmågor. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Punicicacid kan fungera som en agonist av PPAR, vilket ökar mRNA-uttrycket av PPAR-, PPAR-, PPAR- och PPAR- och binder till både PPAR- och PPAR- [83,84]. Det ökar GLUT4-proteinuttrycket [85] och ökar de antioxidativa egenskaperna hos HDL- och PON1-aktivitet [86,87].

Slutligen kan punicinsyra agera som en hämmare av calpain, som spelar en nyckelroll i ROS-generering, och calpain kan spela en roll i mitokondriell ROS-generering och HDL-nedbrytning [88].

3.2.1. Punicic Acid ökar uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR)
Det finns ett samband mellan rollen för PPAR såsom PPAR-, PPAR-/δ och PPAR- och neurodegenerativ sjukdom, särskilt Alzheimers. Inuti hjärnan inkluderar aktiviteter som tillskrivs PPAR- minskningen av oxidativ stress, neuroinflammation, tauhyperfosforylering, mindre A-bildning och aggregation, glukosmetabolism, autofagi, neurotransmission och aspekter av lipidmetabolism såsom fettacyl-CoA-oxidation och PUFA-biosyntes.

På liknande sätt reglerar PPAR-/δ myeliniseringsprocessen i centrala nervsystemet, medan PPAR- är involverad i neuronbiogenes, neuroinflammation och neurodegeneration [89,90]. Hos patienter med neurologiska sjukdomar är PPAR nedreglerade [91].

Effekterna av puninsyra på PPAR har studerats över tid. Bevisen visar att punicinsyra minskar inflammation inducerad av pro-inflammatoriska cytokinerTumörnekrosfaktor alfa (TNF-) och interleukin 6 (IL-6) på 3T3-L1 pre-adipocyter.

På samma sätt minskar punicinsyra-förstärkt proteinuttryck av PPAR- transkriptionell aktivitet av Nuclear Factor Kappa B (NFκB) p65-subenhet, reducerat mRNA-uttryck av suppressor av cytokinsignalering 3 (SOCS3) och dämpar proteintyrosinfosfatas 1B (PTP1B)-inducerat av [83,84].

En nyare studie på möss som matades med en fettrik diet kompletterad med PSO-nanoemulsioner fann att punicinsyra ökade uttrycket av lipidmetabolismrelaterade gener PPAR-, PPAR- och PPAR-, fettsyrasyntas (Fasn) och bindande av sterolreglerande element transkriptionsfaktor (Srbp1), tillsammans med antioxidantgener (aldehydoxidas 1 (Aox1), glutation S-transferas A4 (Gst4), NAD(P)H kinondehydrogenas 1 (Nqo1), Nrf2 och peroxiredoxin 1 (Prdx1), och minskade nivåer av IL-6 och TNF- [12].

Puninsyraeffekten över PPAR är också relaterad till HDL-metabolism. Kaniner kompletterade med mikroinkapslat granatäpple visade en modifierad lipidsammansättning av HDL-partiklar. PPAR och PPAR kan omforma HDL-strukturen genom regleringen av uttrycket av gener relaterade till HDL-metabolism [86].

3.2.2. Punicic Acid Deltagande i Calpain Hyperactivation Inhibition

Calpains är kalciumberoende cysteinproteaser som har varit inblandade i flera neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers och Huntingtons sjukdom. Calpains är viktiga för synaptisk funktion och neuroplasticitet, eftersom de utövar en neuroprotektiv effekt vid basuttryck, medan överaktivering leder till neurotoxicitet. Calpain-1 och calpain-2finns rikligt i hjärnan, och deras hyperaktivering är inblandad i de sena stadierna av neurodegenerativa sjukdomar [92].

Calpain-1 överuttrycks i de sena stadierna av Alzheimers och genererar toxiska fragment av tau som svar på A-aggregatbehandling. Calpain-2, å andra sidan, visade sig visa ökad tidig aktivitet i patogenesen av Alzheimers i en musmodell och var korrelerad med minskad kognitiv funktion och ökat A i neokortikala vävnadsprover från Alzheimerspatienter [92,93].

Möss med inducerad Machado-Joseph Disease (MJD) fenologi presenterade en överaktiverad calpain-systembaslinje och ledde till ökad celldöd i lillhjärnan. Eliminering av kalpain-2 hos möss med inducerad MJD-fenologi resulterade i minskad neurotoxicitet och ökad överlevnad för mössen [94].

Calpain-hämmare är kända för att ha neuroprotektiva effekter; därför utvecklade läkemedelsföretag kalpain-hämmare som potentiella terapeutiska läkemedel för Alzheimers, bland andra NDs [95].

Calpain-hämmande effekter bidrog till de neuroprotektiva effekter som uppvisades av PSO-nanoformuleringen kommersialiserad som produkten GranaGard®. Formuleringen innehåller höga nivåer av punicinsyra och resulterade i kvarhållande av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) i 60–80 dagar, följt av långsammare sjukdomsprogression [88]. Samma formulering visade sig minska A-bildning, cyklinberoende kinas 5 (cdk5) ackumulering och nyckelmitokondriella enzymet Cytokrom c-oxidas i transgena möss [43].

Dessutom bekräftade duckstudier att punicinsyrans metabolit, CLA, hämmar det aktiva stället för µ-kalpain, utövar neuroprotektiva effekter mot H2O2 och inducerade A-nedbrytning omänskliga neuroblastomcellinjer [96].

3.2.3. Punicic Acid inducerade ett högre uttryck av GLUT4

En annan vanlig förekomst för flera neurodegenerativa sjukdomar är en störning av inglukosmetabolismen och funktionen och uttrycket av glukostransportörer. Till exempel förekommer hypometabolism av glukos på grund av en minskning av uttrycket av glukostransportörer i hjärnan vid Alzheimers sjukdom [97].

På liknande sätt föreslås störningar i energi- och glukosmetabolismen spela en roll i utvecklingen av Huntingtons sjukdomspatologi [98]. Den mänskliga hjärnan uttrycker tio olika natriumoberoende glukostransportörer (GLUT), som tillsammans med natriumberoende glukoskotransportörer (SGLT) och uniporter SWEET-protein är ansvariga för glukosupptaget.

GLUT4 är en insulinkänslig glukostransportör som uttrycks i hypotalamus, sensorimotorisk cortex, cerebellum, hippocampus och hypofysen. Dess fysiologiska roll är okänd, men några av dess föreslagna funktioner är dess inblandning i glukosavkänning, insulinmodulering av glukostransport i distinkta hjärnområden och transport av glukos, vid hög efterfrågan, till motorneuronerna [97,98].

Vid Alzheimers, tillsammans med minskat glukosupptag i mycket aktiva områden av hjärnan såsom cortex, hippocampus och cerebrala mikrokärl, minskar glukostransportörer (GLUT) [98,99]. Nedsatt uttryck av GLUT-4 i hippocampus neuroner kan vara relaterat till korttidsminnesförlust och desorientering hos Alzheimers patienter [100].

Tillskott med tre dagliga kapslar PSO hos 52 överviktiga patienter med typ 2-diabetes visade en ökning av uttrycket av GLUT-4-genen och en minskning av fasteblodsocker [85]. På samma sätt observerades en ökning av mRNA och proteinuttryck av GLUT4 i 3T3-L1-adipocyter behandlade med puninsyra [83].

3.2.4. Effekt av Punicic Acid över HDL och PON1

En annan mekanism relaterad till oxidativ stress-relaterade sjukdomar är förändringen av paraoxonas 1 (PON1) i cirkulationsplasma. Enzymfamiljen paraoxonas (PON) är en grupp polymorfa laktonaser med bred substratspecificitet som har potentantioxidant, antiinflammatoriska och anti-apoptotiska egenskaper.

De finns mycket i HDL, och PON1 associerad med HDL hjälper till att förhindra LDL-oxidation [101,102]. Låga nivåer av PON1- och HDL-kolesterol är förknippade med en hög sårbarhet för oxidativ skada av lipider, proteiner och DNA och förhöjt immuninflammatoriskt svar.

Minskad PON1-innehåll är också relaterat till de neurotoxiska effekterna av immuninflammatoriska och nitrooxidativa vägar hos personer som lider av neuroprogressiva störningar såsom major depression, bipolär sjukdom och schizofreni [103]. I NDs rapporterades förändringar av cirkulatorisk plasma PON1 [101]. Dessutom är minskning av PON1-nivåer vanlig hos PD-patienter jämfört med friska personer [104].

Granatäpple inducerar modifieringar av högdensitetslipoproteiner (HDL) lipidsammansättning och funktionalitet. Kaniner kompletterades under 30 dagar med mikroinkapslat granatäpple, vilket inducerade en ökning av HDL-kolesterol och HDL-fosfolipider, minskade icke-HDL-sfingomyelinnivåer och sänkte halten triglycerider-fosfolipider. Det fanns en ökning av HDL-funktionalitet och förbättrad oxidationsresistens, troligen som ett resultat av minskade triglyceridnivåer av HDL och en ökning av PON1-aktivitet [86].

I en liknande studie kompletterades kvinnor med akut kranskärlssyndrom med mikroinkapslat granatäpple i 30 dagar, vilket flyttade distributionen från stora HDL till medelstora och små partiklar, och en minskning av intriglyceridvärden och en ökning av PON1-aktivitet observerades. HDL-ombyggnad förändrade inte lipoproteinets affinitet för PON1 eftersom PON1-aktiviteten förblev konstant före eller efter tillskott.

Detta betyder att den högre PON1-aktiviteten efter granatäppletillskott beror på dess högre syntes [87]. Dessutom hjälper CLA-isomerer, särskilt c9 och t11, till att skydda PON1 från oxidativ oxidation och stabilisering på ett koncentrationsberoende sätt genom att binda till ett specifikt bindningsställe på en PON1-molekyl [102].

Eftersom mikroinkapslat granatäpple är sammansatt av många nyttiga näringskomponenter, inklusive punicinsyra, måste nya studier genomföras för att utforska den direkta effekten av punicinsyra på PON1 och HDL. Sammanfattningsvis kan punicinsyra (PuA) fungera som (1) en agonist för PPAR. , vilket minskar neuroinflammation och tau-hyperfosforylering och leder mindre A-bildning och aggregation.

Punicinsyra minskar A-bildningen genom att (2) hämma aktiveringen av kalpain och cyklinberoende kinas 5 (cdk5), vilket begränsar hyperfosforyleringen av tau-protein. På samma sätt ökar (3) PuA GLUT4-proteinuttryck som reglerar hjärnans glukosmetabolism, minskar insulinresistens och minskar hyperfosforyleringen av tau-proteiner. Som en del av dess starka antioxidanteffekter (4) ökade PuA de antioxidativa egenskaperna hos HDL- och PON1-aktivitet, vilket minskade ROS-generering och lipidperoxidation (Figur 6).

4. Avslutande kommentarer och framtidsperspektiv

Punicinsyra är en viktig nutraceutisk förening vid förebyggande och behandling av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom.

Punicinsyra kan minska oxidativ skada och inflammation genom att öka uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverade receptorer. Dessutom kan det minska bildningen av beta-amyloidavlagringar och tau-hyperfosforylering genom att öka uttrycket av GLUT4protein och hämningen av hyperaktivering av kalpain. Mikroinkapslat granatäpple, med höga nivåer av punicinsyra, ökar PON1-antioxidantaktiviteten i HDL.

Likaså har inkapslade granatäppleformuleringar med höga nivåer av punicinsyra visat en ökning av PON1-antioxidantaktivitet i HDL. Punicinsyra visar dock mycket låg permeabilitet över blod-hjärnbarriären, vilket resulterar i mycket begränsade effekter på neurologiska störningar.

För att övervinna denna utmaning har hjärninriktade formuleringar som kringgår BBB bättre resultat för att minska ND:s symtom, såsom minskat amyloidprekursorproteingenuttryck, oxidativ stress och neuroinflammation. Framtida studier som fokuserar på effekten av punicinsyra på neurodegeneration måste vara uppmärksam på effekten av BBB på den bioaktiva molekylens biotillgänglighet i hjärnan och försöka utveckla specifika leveransmekanismer som gör det möjligt att utöva lokala effekter.

Författarbidrag: Conceptualization, MA-R. och DG-F.; utredning, CMG-V.; skriv-original utkast förberedelse, CMG-V.; skriva-granskning och redigering, MA-R., MM-Á., DG-F. och C.MG-V.; visualisering, MA-R., DG-F. och MM-Á. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Detta arbete stöddes av Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT)[CVU1078786] Claudia Melissa Guerra Vázquez-stipendiet och School of Engineering and Sciences vid Tecnológico de Monterrey.

Utlåtande av institutionell granskningsnämnd: Ej tillämpligt.

Informerat samtycke: Ej tillämpligt.

Tack: Författarna tackar Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), för Claudia Melissa Guerra Vázquez-stipendiet [CVU 1078786] och Nutriomics and EmergingTechnologies, och Bioprocess Research Chairs of Tecnológico de Monterrey. Figurer skapades med BioRender.com.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Wyss-Coray, T. Åldrande, neurodegeneration och hjärnföryngring. Naturen 2016, 539, 180–186. [CrossRef] [PubMed]

2. Checkoway, H.; Lundin, JI; Kelada, SN Neurodegenerativa sjukdomar. IARC Sci. Publ. 2011, 163, 407–419.

3. Prince, M.; Bryce, R.; Albanese, E.; Wimo, A.; Ribeiro, W.; Ferri, CP Den globala prevalensen av demens: en systematisk granskning och metaanalys. Alzheimers demens. 2013, 9, 63. [CrossRef] [PubMed]

4. Akbar, M.; Song, B.-J.; Essa, MM; Khan, M. Granatäpple: En idealisk frukt för människors hälsa. Int. J. Nutr. Pharm. Neurol. Dis.2015, 5, 141. [CrossRef]

5. Viuda-Martos, M.; Fernández-López, J.; Pérez-Álvarez, JA Granatäpple och dess många funktionella komponenter som relaterade till mänsklig hälsa: En översyn. Compr. Rev. Food Sci. Mat Saf. 2010, 9, 635–654. [CrossRef] [PubMed]

6. Jalal, H.; Pal, MA; Hamdani, H.; Rovida, M.; Khan, NN Antioxidantaktivitet av granatäppleskal och fröpulverextrakt. J. Pharmacogn. Phytochem. 2018, 7, 992–997.

7. Kýralan, M.; Gölükcü, M.; Tokgöz, H. Olja och konjugerad linolensyra innehåll i frön från viktiga granatäpplesorter (Punica Granatum L.) odlade i Turkiet. J. Am. Oil Chem. Soc. 2009, 86, 985–990. [CrossRef]

8. Peng, Y. Jämförande analys av de biologiska komponenterna i granatäpplefrö från olika sorter. Int. J. Food Prop.2019, 22, 784–794. [CrossRef]

9. Kaseke, T.; Opara, UL; Fawole, OA Effekter av enzymatisk förbehandling av frön på de fysikalisk-kemiska egenskaperna, bioaktiva föreningarna och antioxidantaktiviteten hos granatäpplefröolja. Molecules 2021, 26, 4575. [CrossRef]

10. Shaban, NZ; Talaat, IM; Elrashidy, FH; Hegazy, AY; Sultan, AS Terapeutisk roll för Punica Granatum (granatäpple) fröoljeextrakt på benomsättning och resorption inducerad hos råttor med äggstockar. J. Nutr. Health Aging 2017, 21, 1299–1306.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com