Forskningsframsteg om immun nefrit under 2023Ⅴ

Membranoproliferativ glomerulonefrit (MPGN)

(1) HLA-DR17 kan vara en prediktiv faktor för njursjukdom i slutstadiet orsakad av MPGN

Teamet av professor Halimat Afolabi från Stanford University School of Medicine i Kalifornien publicerade en studie på serotyper av humant leukocytantigen (HLA) i MPGN i Am J Kidney Dis. Bland de 58 testade HLA-serotyperna var 18 relaterade till slutstadiets sjukdom orsakad av MPGN. Njursjukdom är associerad, och HLA-DR17 har den starkaste korrelationen hos både svarta och vita patienter. Som en subtyp av MPGN är ingen HLA-serotyp statistiskt signifikant associerad med njursjukdomen i slutstadiet orsakad av den täta depositionssjukdomsgruppen (DDD), vilket tyder på att den underliggande patogenesen av MPGN och DDD kan vara olika. Adam P. Levine et al. genomförde en GWAS på MPGN 2020 och drog slutsatsen att HLA-genotypen är associerad med MPGN, men få studier har bevisat noggrannheten i denna analys sedan dess. Denna studie är den största studien hittills om sambandet mellan MPGN och DDD och HLA, men sjukdomens sällsynthet begränsar studiens urvalsstorlek, särskilt när den är stratifierad efter specificerad ras. Därför kanske denna studie inte har tillräcklig kraft för att verifiera HLA-korrelationen.

Klicka till Cistanche för njursjukdom

(2) Närvaron av sällsynta varianter i komplementgener är associerad med dålig njurprognos i MPGN

I november 2023 publicerade Sophie Chauvet och andra en studie om korrelationen mellan komplementgenetiska faktorer och MPGN-prognos i Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Epidemiologiska, kliniska och immunologiska data och njurresultat samlades in retrospektivt genom screening av 3 komplementgener: CFH, CFI och C3 i 296 fall av C3-nefropati (C3G) och 102 fall av immunkomplexmedierad MPGN. Femtiotre olika sällsynta varianter identifierades hos 66/398 (17 %) patienter, inklusive 30 (57 %), 13 (24 %), 10 (19 %) och 38 arter (72 %) varianter som klassificerades som patogena . De kliniska och histologiska egenskaperna hos de tre variantgrupperna var likartade och njurresultaten var dåliga oavsett ålder vid debut och behandling som erhölls. 65 % (43/66) av patienterna med sällsynta varianter uppnådde njursvikt efter en median på 41 (19-104) månader, medan 28 % (55/195) av den icke-varianta gruppen uppnådde njursvikt vid en median av 34 (12-143) månader. misslyckande, varvid förekomsten av sällsynta varianter i komplementgener tros vara associerad med dålig njuröverlevnad.

(3) Komplementhämmare för behandling av MPGN

Marina Noris och Giuseppe Remuzzi granskar de nuvarande standarderna för behandling av MPGN i augusti 2023-numret av Nephrol Dial Transplant, och diskuterar patofysiologi, diagnos, prognostisk förutsägelse och behandling av C3G och immunkomplex-associerad MPGN (IG-MPGN). nya utvecklingar. Förutom grundläggande angiotensinomvandlande enzymhämmare/angiotensin II-receptorblockerare kan patienter med nefrotiskt syndrom eller progressiv njurfunktionsförsämring prova MMF och oral prednison, men optimal behandling fortsätter Timing och långsiktiga fördelar är osäkra.

Även om det finns behandlingar som hormoner, immunsuppressiva medel och anti-C5 monoklonala antikroppar, saknas det fortfarande en enhetlig konsensusbehandlingsplan för MPGN. MPGN är en grupp heterogena sjukdomar. Om man tar C3G som exempel, finns komplementgenavvikelser endast hos 13 % till 25 % av patienterna. Förekomsten av komplementautoantikroppar varierar mycket mellan befolkningen, även om eculizumab är tillgängligt. Det kan vara ett alternativ som ett alternativ för patienter med en sjukdom som är motståndskraftig mot andra behandlingar eller har progressiv sjukdom, men hittills har inga komplementhämmare godkänts för behandling. Ökad bildning och aktivitet av den alternativa komplementvägen C3-konvertas tros ligga bakom patogenesen av C3G, och denna väg har också blivit ett mål för utvecklingen av nya terapier.

Två fas II-studier (NCT03369236, NCT03459443) utvärderade farmakokinetiken/farmakodynamiken, effekten och säkerheten för Danicopan hos patienter med C3G respektive patienter med C3G eller IG-MPGN. I båda studierna nådde inte nivåerna av C3 och sC5b-9 det normala intervallet, ett fynd som bekräftar att plasmakoncentrationerna av Danicopan är suboptimala för att upprätthålla hämningen av aktiviteten i alternativa vägar. Därför observerades begränsade kliniska svar i båda studierna: biopsikompositindex och aktivitetsindexpoäng förbättrades något från baslinjen, men det genomsnittliga kroniska indexet förbättrades inte eller förvärrades, och glomerulär C3-färgning förändrades inte från baslinjen. I båda Danicopan-studierna var FD-koncentrationen vid baslinjen omvänt associerad med eGFR.

Detta fynd överensstämmer med det faktum att FD filtreras genom glomerulus och kataboliseras i den proximala tubuli, så att patienter med nedsatt njurfunktion har högre FD-nivåer än normalt. Vidare uppvisar omfattningen av hämning av alternativ väg och kliniskt svar på FD-hämning stor interindividuell variabilitet.

Iptacopan hämmar specifikt den enzymatiska aktiviteten av C3-konvertas, blockerar C3-klyvning och aktivering av amplifieringsslingan utan att påverka den klassiska/lektinvägen. I prekliniska studier blockerade Iptacopan komplementaktivering i serum från C3G-patienter och hämmade aktiviteten av C3-konvertas stabiliserat av C3NeFs. I en öppen fas II-studie (NCT03832114) var behandling med Iptacopan under 12 veckor associerad med en signifikant (45 %) minskning av proteinuri hos patienter med C3G i den naturliga njuren (Kohort A) och en signifikant minskning av C3-deposition efter -transplantation i njurallotransplantat av patienter med återkommande C3G (kohort B).

Preliminära resultat efter 12 månader för 26 patienter som gick in i den långtidsförlängningsstudien (NCT03955445) visar att 53 % av patienterna i kohort A uppnådde det sammansatta effektmåttet stabil/förbättrad eGFR, en minskning med mer än eller lika med 50 % i UPCR från baslinjen och en ökning som är större än eller lika med 50 % i serum C3 %. Hos patienter i grupp B var eGFR stabil och C3-nivåerna ökade med 96 %. En multicenter, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie (APPEAR-C3, NCT04817618) pågår på ungdomar och vuxna patienter med C3G, randomiserad till iptacopan eller placebo i 6 månader, följt av iptacopan i 6 månader. Open-label behandling. Dess primära mål var att utvärdera effekten av Iptacopan kontra placebo för att minska proteinuri.

Pegcetacoplan är en syntetisk cyklisk peptid som kan hämma C3-aktivering genom tre vägar. Pegcetacoplan binder också till C3b, vilket förhindrar aktiviteten hos de alternativa vägarna C3- och C5-konvertaser. Säkerheten och effekten av Pegcetacoplan har studerats i en öppen fas II-studie (DISCOVERY, NCT03453619), som inkluderade 21 patienter med olika glomerulära lesioner. Resultat från 7 C3G-patienter som fullbordade 48 veckors behandling visade en 6-faldig ökning av serum C3 och en 57,3 % minskning av plasma sC5b-9-nivåer, vilket tyder på att Pegcetacoplan kan motverka komplementhyperaktivitet vid C3- och C5-nivåer . Under behandlingen minskade proteinurin med 50,9 % och serumalbuminet ökade. En fas III placebokontrollerad, dubbelblind studie pågår för närvarande på vuxna och ungdomar med C3G eller IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (Fas III-studie för att utvärdera effekten av Pegcetacoplan hos patienter med C3 glomerulopati eller IG-MPGN) och säkerhet )].

Det primära effektmåttet var andelen försökspersoner med minst 50 % minskning av UPCR från baslinjen vid vecka 26.

Fas II-studier planeras på andra njurpatienter med C3G och andra komplementhämmare, inklusive bifunktionell KP104, en monoklonal anti-C5-antikropp kopplad till den FH-regulatoriska domänen som hämmar både den gemensamma terminala vägen och alternativ väg C3-konvertas (NCT05517980), och anti-Bb humaniserad monoklonal antikropp NM8074 (NCT05647811). Nya komplementinriktade läkemedel kommer in på kliniken, vilket utökar den terapeutiska potentialen för C3G och IG-MPGN.

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter på njurhälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, vilket skyddar njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.