Den utvecklande rollen av diagnostisk genomik vid njurtransplantation Ⅱ

Överväganden kring testningTolkning av resultat

Det finns förbehåll för genetiska tester som är tillämpligaatt testa i väntan på ennjurtransplantation. Defiförsta övervägande är det sätt på vilket genetiskt testresultat rapporteras. Ett positivt testresultat uppstår när(i) en variant har varit identiskfied som är classified sompatogen eller sannolikt patogen enligtAmerican College of Medical Genetics variant klassfikatjonkriterier56 och är inom en gen som har en tydligevidensbaserad relation till ennjurfenotypoch(ii) antalet identiska varianterfied i genenmatchar läget för nedärvning av tillståndet (dvs. 2varianter på separata alleler för autosomal recessivstörningar) (figur 2). Om patienten's kliniska fenotypmatchar njurfenotypen associerad medgen där den patogena eller sannolikt patogenavarianten har varit identiskfied, tillståndet associeratmed genen är den troliga diagnosen.Ett negativt testresultat betyder ingen rapporterbar genvarianter har varit identiskafied. Viktigt är att detta gör detinte betyda att patienten's njursjukdom är inte genetisk, och man bör inte försäkra sig om att enform av GKD har uteslutits hos patienten. Dettaresultatet kan vara resultatet av ett antal faktorer.För det första på grund av begränsningar i testtekniken's förmåga att upptäcka den sjukdomsframkallande varianten, förtill exempel introniska eller regulatoriska regionvarianter. Andra, kan det finnas en oupptäckt gen eller mekanisminvolverad injursjukdom. För det tredje, den sjukdomsalstrandegenen kanske inte har analyserats pgafelaktigt val av panel och/eller felfenotypning. Dettaförstärker vikten av det inledande och grundligaklinisk bedömning. Ytterligare genetiska undersökningar,potentiellt i forskningssammanhang, kan behöva varaeftersträvas, där tillgängligt, för att identifiera det underliggandeorsaken till GKD.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR NJURENJURETRANSPLANTERA PATIENTER

En VUS är en variant i en gen där det inte finns tillräckligtbevis för att klassificera den som antingen patogen, troligenpatogen, sannolikt godartad eller godartad (bord 1). Detta ärett oinformativt resultat för patienten och kan inte vara dettolkas som orsaken till patienten's njursjukdom. En VUS kan vara mycket misstänkt om patienten's kliniskfenotyp matcharnjurfenotypassocieradmed genen där en patogen eller sannolikt patogenvarianten är vanligtvis identiskfied och antaletvarianter identified i genen matchar läget förarv av tillståndet. I denna situation, vidareclarifikatjon kan erhållas avfiförsta omprövningenpatienten's klinisk fenotyp, ibland medicke-genetiska undersökningar (t.ex. avbildning, biopsi), menförsiktighet måste iakttas för att inte övertala innebörden av enVUS i sjukdomen. För det andra, clarifikatjon kan erhållasmed segregationsstudier med riktad testning avVUS hos drabbade och opåverkade familjemedlemmar.För det tredje kan personal för diagnostisk genomik granska VUS ibefolkningsdatabaser, såsom gnomAD eller ClinVar, tillbestämma populationsfrekvens i friska kontroller.Sist, diagnostisk genomik personal kan utförain silicoförutsägelser för patogenicitet eller arrangera funktionellstudier av varianten i modellsystem genomforskningssamarbeten. I många fall, dessaytterligare steg kanske inte är sufficient att ändravariant's klassifikatjon, men omvärdering av VUSvartannat till vart tredje år rekommenderas med benefitill Fytterligare kunskap och verktyg. Det är viktigt att noteraatt prediktiv testning för en VUS inte kan erbjudas ipotentiella levande relaterade donatorer eftersom det inte är möjligtfibuckligtkopplat till sjukdomen.

Dessutom är de flesta KF-fall relaterade till diabetes, högt blodtryck, eller autoimmuna tillstånd, och det är osannolikten underliggande monogen orsak vara identiskfied i dessasituationer. Likaså månganjursjukdomarär polygena,och så en enda patogen genvariant kanske inte bär påsamma vikt med avseende på diagnos, och Mendelianarvsmönster kanske inte gäller. Nyligen, genometföreningsstudier har upptäckt tusentalsgenetiska varianter associerade med sjukdomen, med polygenariskpoäng som sammanställer de individuella effekterna avdessa varianter och korrelerar dem med sjukdomsrisk.Tyvärr är detta inte väl etablerat i KF och ännu integå in i den vanliga kliniska praktiken.

Prediktiv testning av potentiella relaterade levande donatorer

Efter att en potentiell njurtransplantationsmottagare har genomgåttgenetisk testning med en orsakande genvariantIdentifierafied, tydligen opåverkade släktingar som äröverväger njurdonationkan erbjudas testning församma genvariant. Processen att erbjuda testför en familjär genvariant hos en till synes opåverkadindividen kallas prediktiv genetisk testning och målför att klargöra derasrisk för njursjukdom,som kan vara ensignifikan inte hälsa uppenbarelse och potentiellt bestämmaderas lämplighet att gå vidare mednjurdonation. Många studier har visat att prediktiv testningbär signifikan inte vara orolig för många människor,57-59 och somså är det viktigt att de genomgår ett ordentligt förtestoch rådgivning efter test.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

CISTANCHE AV HÖGSTA KVALITET MED 25 % ECHINACOSIDA FÖR NJURE

Ett positivt prediktivt testresultat betyder attindividen har identitetenfied familjär genvariant, ochäven om den tidigare ansågs vara en potentiell givare, men denkan nu remitteras tidigt för övervakning eller påbörjasbehandlingar som kan förändra sjukdomsförloppet. I sammaden här personen har till exempel inte längre möjlighetenatt donera till sin släkting som kan ha en potentielltnegativ psykologisk påverkan på dem, mottagaren,och deras relation.

Ett negativt prediktivt testresultat innebär attpatienten inte bär på den familjära genvarianten och kanövervägas för donation. Det bär också komplextpsykologiska effekter, med överlevande skuld en vanligerfarenhet hos familjemedlemmar med ett negativt testresultat. Detta beskriver den situation i vilken en patienttestar negativt för den familjära varianten associerad med asjukdom i sin familj, och de känner skuld gentemot demsom har testat positivt eller är drabbade. Det finnsbegränsad information om prediktiva tester injuresjukdom, men studier utförda med patienter somtestat för Huntington's sjukdom avslöjar att 10% avde som får ett negativt prediktivt resultat harDiffikulten hanterar sin genstatus baserat på bedömningarav psykiskt välbefinnande.60

Det finns andra icke-medicinska implikationer för att förutsägagenetiska tester, såsom påverkan på förmågan attskaffa inkomst eller livförsäkring. Det är viktigt attpatienter är medvetna om dessa problem och har möjlighetatt fatta välgrundade beslut. Därför förutsägandegenetisk testning bör endast utföras medlämplig för- och eftertest genetisk rådgivning aven klinisk genetiker eller genetisk rådgivare.

Vanliga GKDsADPKD

ADPKD är det vanligaste genetiska tillståndet somresultat i KF. I cirka 78% av fenotypiskafall finns det en patogen variant iPKD1gen,med cirka 15 % som har en patogen variantiPKD2gen.61 DirektPKDgensekvensering har enhögre kostnad och längre handläggningstid. Pseudogenesär också problematiska vid genetisk testning av ADPKD asPKD1har 97,7% likhet i sekvens med 6 pseudogener.62 GS har visat sig effivettigt kringgådessa utmaningar,62 med detta som nu avslöjas ikliniska sammanhang.63

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

Genotypen för patienter med ADPKD är prediktivav den kliniska kursen. Jämfört med patienter medPKD2, de medPKD1genmutationer utvecklas till KFi genomsnitt 20 år tidigare och dör i yngre ålder.64 Viktigt är att upp till 18 % av de drabbade individerna kanuppleva signifikan inte intrafamiliell sjukdomsvariabilitet65 jämfört med vad som förväntas av deras genotyp och/eller familjehistoria.

Diagnosen ADPKD kräver en åldersspecifikfic njurfenotyp och 50 % risk för nedärvningpå en positiv familjehistoria. För närvarande är ultraljudBegagnadefiförsta raden för att bedöma njurfenotypen. I allapatienter (bådaPKD1ochPKD2 PKD2), den övergripande känsligheten,specifistad, och noggrannheten av ultraljud för diagnos är97 %, 100 % respektive 98 %.66 I familjer meda PKD1ellerPKD2mutation, det finns varierande uppkomstav njurcystor vid 40 års ålder, vilket utgör en kliniskdiagnos av ADPKD, även om det är fenoskopiskt och atypiskt(ej-PKD1/PKD2) former av ADPKD kan förväxla dettatillsammans med en ibland felaktig försäkran omexklusive ADPKD i yngre åldrar baserat på enuppenbar frånvaro av njurcystor. Följaktligen harnuvarande rekommendation för ultraljudsbaserad uteslutningav en diagnos av ADPKD hos en individ i riskzonenmed en drabbadfifamiljemedlem i första graden ärfrånvaro av njurcystor vid 40 års ålder eller äldre.66 På senare tid, diagnostiska kriterier för magnetisk resonansbildbehandling har fastställts för dem som är 16 årtill 40 år. Närvaron av>10 njurcystor hos patienteri denna åldersgrupp är sufficient för diagnos av ADPKDhos en individ i riskzonen, med 100 % positiv förutsägelsevärde och känslighet.67 Omvänt totalt<10 renalcystor i samma patientpopulation kan övervägasSufficient för sjukdomsuteslutning, med en negativ prediktivvärde på 100 % och en specifistad med 98,3 %.67 Förpotentiallevande njurdonatoreri detta åldersintervall, amer konservativt kriterium för<5 njurcystor påmagnetisk resonanstomografi för sjukdomsuteslutning harföreslagits.67 Diagnostiska kriterier finns ännu inteetablerad för CT.68

Underlåtenhet att konfirm eller utesluta en diagnos av ADPKDoch atypiska former av cystisknjursjukdom69,70 harimplikationer för både givare och mottagare isammanhang avnjurtransplantation. Först, genetisk testningi mottagaren kan utföras för att konfirm typen av

cystisk njursjukdom. I sådana situationer drabbasmottagaren skulle genomgå genetisk testning av typiska ochatypiska ADPKD-gener, och om en mutation hittas, dåen släkt givare skade genomgår riktad testning förIdentifierafied orsakande familjevariant. Om den varianten är detidentified, skulle den potentiella givaren uteslutas frångår vidare tillnjurdonation.71 Den primära applikationenav genetisk testning för ADPKD i riskzonen mentill synes opåverkade släktingar rekommenderas inteom inte en etablerad sjukdomsorsakande variant hartidigare varit identiskfied i en drabbad familjemedlem. Det rekommenderas att om det inte finns någon annan lämpligdonatoralternativ, relaterade donatorer över 40 årår genomgår njurultraljud, och de mellan 18och 40 år genomgår magnetisk resonans imåldrande screening, och om cystisk njursjukdom är oförmögenatt vara confihelt uteslutna är de potentiella donatorernascreening för en identitetfied familjär ADPKD-orsakandevariant för att avgöra deras behörighet att donera.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

SRNS

SRNS står för 15 % av fall av nefrotiska barndomarsyndrom och 40 % av vuxenfallen av nefrotiskasyndrom.72 Under de senaste 20 åren,>39 gener har varitIdentifierafied som involverad i patogenesen av SRNS,73 med både autosomalt dominant och recessivt arvmönster. Dessutom presenterar 85 % av SRNSkliniskt före 3 månaders ålder och 66 % av fallenpresentera före 1 års ålder kan förklaras avbialleliska/recessiva mutationer i 1 av följande 4gener:NPHS1 (på engelska), NPHS2 (på engelska), LAMM2, ellerWT1. 74 Övrigstudier har reflvisade den höga förekomsten av monogenetiska orsaker till SRNS,75-77 med 29,5 % av allakommer i en världsomspännande kohort av patienter som skickatsmed SRNS före ålder 25 år med enIdentifierafikan mutation.78 Det rekommenderas att desom har presenterat sig med SRNS eller fenotyperförenlig med en sådan diagnos, särskilt vidyngre debutålder, erbjuds genetisk testning innannjurtransplantation.

Familjär hematuri och COL4A-relaterad nefropati

Benign familjär hematuri, nu oftast känd somtunn basalmembransjukdom, kännetecknas avförekomsten av återkommande och/eller ihållande mikrohematuri, ofta men inte uteslutandefiupptäcktes försti barndomen eller tonåren. Diagnosen av dettaskick har varit bäst traditionellt defined av hanstopatologi som avslöjar en uttunnad glomerulär källaremembran på elektronmikroskopi undersökning av ennjurbiopsi.Kliniskt antas det också vara en diagnosgenom närvaron av isolerade återkommande eller ihållandemikrohematuri utan annan patologi i de nedre urinvägarnaeller signifikan inte proteinuri. Båda tunn källaremembransjukdom och Alports syndrom utvecklas som enresultat av patogena varianter iCOL4A3, COL4A4, ochCOL4A5gener. De flesta fall (85%) av Alports syndromärvs i ett X-länkat mönster och är som enresultat avCOL4A5genvarianter.79 Den autosomaladominanta och autosomalt recessiva fall beror påmonoalleliska eller bialleliska mutationer iCOL4A3ochCOL4A4, respektive.79 I fallet med X-linked Alportsyndrom, den tidigare uppfattningen att kvinnor är flerlindrigt påverkad än män är lämpligtutmanas, och det finns en breddning och breddningfenotypspektrum hos drabbade kvinnor, vilket inkluderarK F.80

Genetisk testning för en potentiell transplantationsmottagaremed familjär hematuri bör övervägas om det finnsär extrarenala manifestationer som gör en diagnos avAlports syndrom mer sannolikt. Detta skulle vara användbart förden drabbade mottagaren i konfirming diagnosen ochför potentiella riskrelaterade familjemedlemmar att identifieralämpligpotentiella njurdonatorer. Sådana tester kan ocksåsäkerställa tidiga insatser och uppföljning för bådanjureoch andra organinblandning. Vi skulle rekommenderagenetisk testning för någonpotentiell njuretransplanterademed diagnosen tunn källaremembransjukdom eller Alports syndrom och kaskadtestning för någon närstående givare som anses vara i riskzonen förden familjära genvarianten för att fastställa diagnostisk klarhetoch donatorlämplighet. Dessutom, i vissa delar avvärlden, såsom Franska Polynesien, befolkningenprevalensen av Alports syndrom har noterats varahögre än väntat. Genetiska och kliniska studierhar gett en förståelse för grunden för detta,81 och sådan information är viktig att beakta som en del avbåde mottagar- och givarebedömning inom anjuretransplantationmiljö, särskilt i en globaliseradgemenskap.

Fabrys sjukdom

Fabrys sjukdom, en X-kopplad lysosomal lagringsstörning,orsakas av defiinnehåll av alfa-galaktosidas Aenzym och den progressiva intracellulära ackumuleringenav globotriaosylceramid. Det har multisystemiska manifestationerinklusive hypertrofisk kardiomyopati,Rytmrubbningar, Valvulära Insufficiency, njursjukdom,gastrointestinal dysmotilitet, hypohidros, acroparastesier och cerebrovaskulära olyckor. FabrynRegistry har avslöjat att KF förekommer hos 14% av männenoch 2% av kvinnorna med tillståndet, med en medianålder för påbörjande av njurersättningsterapivid 38 år i båda grupperna.82

De med den kliniska fenotypen genomgår vanligtvistestning av alfa-galaktosidas A-nivåer som enfiförsta radendiagnostiskt test, med deficiency är definitiv idiagnosen hemizygota män. Enzymnivåer kaninte vara lika pålitlig när det gäller att diagnostisera heterozygota kvinnor.

Detta drivs huvudsakligen av slumpmässig X-inaktivering och äranledningen till att många honor kräver genotypning för att konkluderafirmdiagnosen.83 Andra nya icke-genetiska tester, såsomsom Lyso-GB3-testning, kan också hjälpa till bland misstänktakvinnliga fall och under omständigheter med diagnostisk osäkerhet. Vi rekommenderar genetiska tester på båda mänoch kvinnor som har en oklar etiologi avnjuresjukdomoch har egenskaper som rör Fabrys sjukdomföre transplantation.