Neutrofilers roller i icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom

Abstrakt

Icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD) är en alltmer erkänd global hälsofråga. Studier har föreslagit att neutrofiler kan spela en viktig roll för att kontrollera NTM-infektion och bidra till skyddande immunsvar i den tidiga fasen av infektion. Dessa celler är emellertid också negativt associerade med sjukdomsprogression och exacerbation och kan bidra till patologi, till exempel vid utveckling av bronkiektasi. I den här recensionen diskuterar vi de viktigaste resultaten och de senaste bevisen om neutrofilers olika funktioner vid NTM-infektion.

Först fokuserar vi på studier som implicerar neutrofiler i det tidiga svaret på NTM-infektion och bevisen som rapporterar neutrofilers förmåga att döda NTM. Därefter presenterar vi en översikt över de positiva och negativa effekterna som kännetecknar det dubbelriktade förhållandet mellan neutrofiler och adaptiv immunitet. Vi överväger neutrofilers patologiska roll för att driva den kliniska fenotypen av NTM-PD inklusive bronkiektasi. Slutligen lyfter vi fram de nuvarande lovande behandlingarna i utvecklingen riktade mot neutrofiler i luftvägssjukdomar. Mer insikter om neutrofilers roll i NTM-PD behövs för att informera både förebyggande strategier och värdriktad terapi för dessa viktiga infektioner.

Icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM) är en infektion som orsakas av icke-tuberkulösa mykobakterier, vanligtvis hos personer med nedsatt immunförsvar. Därför är det nära relaterat till immunitet.

Immunsupprimerade populationer inkluderar äldre, patienter med luftvägssjukdomar som bronkit och bronkiektasis, patienter med immunsuppressiva tillstånd som bindvävssjukdomar, maligna tumörer eller organtransplantationer och de som har använt immunsuppressiva tillstånd som glukokortikoider under en lång tid drogpublik. .

Låg immunitet kan leda till ett försvagat immunsvar i kroppen, oförmögen att effektivt eliminera icke-tuberkulösa mykobakterier och därmed benägna att få icke-tuberkulösa mykobakteriella lungsjukdomar. Dessutom kan låg immunitet också leda till förvärring av tillståndet, och allvarliga fall kan orsaka komplikationer som tuberkulos.

Därför, för personer med låg immunitet, är det nödvändigt att förbättra den individuella immuniteten så mycket som möjligt, stärka andningshygienen och förhindra uppkomsten av icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom. Om relevanta symtom uppstår, sök läkare i tid för korrekt diagnos och behandling. Utifrån detta kan vi bedöma vikten av immunitet. Vi måste förbättra vår immunitet. Cistanche kan förbättra immuniteten. Cistanche har även antivirus-, anti-cancer- och andra effekter och kan stärka immunförsvarets kampförmåga och förbättra kroppens immunitet.

Klicka på hälsofördelarna med cistanche

Nyckelord

Neutrofiler, Granulocyter, Icke-tuberkulösa mykobakterier, Icke-tuberkulösa mykobakteriella lungsjukdomar, Bronkiektas.

Introduktion

Icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD) är ett allt vanligare och utmanande infektionssyndrom som orsakar betydande sjuklighet, sjukvårdsanvändning och dödlighet [1].

Även om det finns över 170 NTM-arter, är de flesta NTMPD resultatet av ett litet antal av dessa miljöbakterier, som fungerar som mänskliga opportunistiska patogener [2] men skiljer sig i deras patogenicitet och svar på behandling [3, 4]. Vanliga arter som orsakar NTM-PD är Mycobacterium avium-komplex (MAC), (oftast de långsammare växande arterna M. avium, M. intracellular och M. chimaera), M. kansasii och M. xenopi, och även snabb- odlare M. abscessus komplex (MABC) [5, 6]. Till skillnad från tuberkulos, som vanligtvis drabbar yngre människor utan andra komorbida sjukdomar, förekommer NTM-lungsjukdom vanligen hos personer i åldern femtio år eller äldre, som kan ha andra underliggande tillstånd, t.ex. bronkiektasi, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och cystisk fibros ( CF) [7–9].

Beslutet att behandla är inte okomplicerat: vissa patienter verkar spontant rensa bort infektionen och andra är kliniskt stabila utan behandling under långa perioder [9]. Vidare är antimikrobiell behandling ofta förlängd kan tolereras dåligt [10], och är inte nödvändigtvis effektiv.

Studier av värdens immunsvar mot NTM har generellt fokuserat på T-celler, "T-hjälpar-1"-cytokiner och mononukleära fagocyter [11]. Även om dessa är viktiga för skydd mot NTM [12], är deras roll i att antingen orsaka eller förhindra lungskador mindre väldefinierad.

I allmänhet anses professionella fagocyter (neutrofiler, makrofager och dendritiska celler) vara ett förstahandsförsvar mot bakteriella patogener. Neutrofila polymorfonukleära granulocyter är den mest framträdande celltypen i bronkiallumen och rekryteras snabbt till infektionsplatser när de känner av signaler från kemoattraktanter som interleukin-8 (IL-8) som genereras av värdceller. Efter migration (kemotaxi) fångar de och dödar de invaderande patogenerna. Neutrofiler är kända för att vara viktiga för försvaret mot extracellulära bakterier [13]. Rollen för neutrofilsvaret i NTM-PD är dock fortfarande inte helt klarlagd. Nyligen genomförda studier har föreslagit att neutrofiler kan hjälpa till att kontrollera NTM-infektion [14, 15]; även om de också kan bidra till NTM-associerad sjukdomspatologi, till exempel vid utveckling av bronkiektasi [14, 16]. I denna recension diskuterar vi neutrofilers roll i icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD) och utforskar de motstridiga bidragen från neutrofiler i denna sjukdom.

Neutrofiler och immunitet

Neutrofilers antibakteriella funktioner inkluderar fagocytos (intag), degranulering (frisättning av lösliga antimikrobiella medel antingen i fagosomen eller extracellulärt) och frisättning av kärnmaterial i form av neutrofila extracellulära fällor (NET) [17, 18]. Initiering av neutrofil fagocytos förstärks avsevärt genom opsonisering av bakterierna, varvid opsoniner, till exempel, kompletterar komponenter och immunglobuliner (Igs), täcker bakterierna och känns igen av specifika ytreceptorer på neutrofiler, vilket orsakar ivrig bindning och utlöser intag.

I allmänhet, när fagocytos har initierats av engagemang av opsoniska receptorer, sker internalisering av patogenen i fagosomer inuti neutrofilen på några sekunder [19].

Därefter sker fagosomal mognad med intracellulär granulfusion och ger neutrofiler unika fördelar gentemot andra fagocyter då granulerna innehåller kraftfulla bakteriedödande proteiner. Fyra grupper av granuler finns i neutrofiler: azurofil (primär), som innehåller enzymer som neutrofil elastas (NE) och antibakteriella molekyler inklusive leukocidin och humana neutrofila peptider (HNP) 1–3, specifika granuler (sekundära), gelatinasgranuler och sekretoriska vesiklar, var och en spelar specifika roller under svaret på infektion [20]. Några av dessa diskuteras mer i detalj nedan.

NADPH-oxidas i väggen av sekundära granuler initierar den oxidativa sprängningen, vilket leder till produktion av antimikrobiella reaktiva syremellanprodukter (superoxid, väteperoxid, hypoklorsyra). Emellertid kan neutrofilinflöde också associeras med patologi genom frisättningen av dessa cytotoxiska innehåll; och om neutrofiler störs kan dessa processer leda till skador på närliggande celler och vävnadsskada [21, 22].

Neutrofiler är också professionella bakteriekänsliga immunceller. Toll-like receptors (TLR) är en typ av mönsterigenkänningsreceptor (PRR) som utlöser det medfödda immunsvaret genom att känna av konserverade molekylära mönster och möjliggöra tidig immunologisk patogendetektering [23].

Dessa snabba antimikrobiella neutrofilfunktioner ger det förvärvade immunsystemet tillräckligt med tid för att utveckla patogenspecifik immunitet, även om, som diskuteras senare, neutrofilbeteende kan påverka det förvärvade immunsvaret.

Det neutrofila svaret på NTM

Medfödda fagocytiska immunceller, inklusive mononukleära fagocyter såsom makrofager, eliminerar snabbt mykobakterier genom fagocytos och intracellulärt dödande, och försämring av denna process kan predisponera för utveckling av mykobakteriell infektion [24, 25]. Även om det neutrofila svaret på NTM är dåligt studerat, har tidigare arbete föreslagit att granulocyter är viktiga deltagare i värdens försvar mot mykobakterier [26, 27] och dessa celler kan döda flera arter av mykobakterier [28]. Men de är också inblandade i patologin för mykobakteriella sjukdomar som tuberkulos [16, 29] där de är den dominerande värdcellen för att infektera organismer i sputum, bronkoalveolär sköljvätska (BAL) och hålrumsinnehåll hos patienter med lung-TB-sjukdom [ 14]. Även om det är förenklat att översätta resultat i Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-baserade experiment till NTM, saknas ofta exakta data om NTM och i denna granskning där det är nödvändigt har vi diskuterat tillgängliga data för Mtb. Detta understryker det akuta behovet av mer forskning om NTM (och särskilt de arter som orsakar de flesta mänskliga sjukdomar).

Genom att använda Mtb, Jones et al. och Majeed et al. fann hög effekt av mykobakteriell fagocytos av neutrofiler genom komplementmedierad opsonisering [30, 31]. Men resultaten av in vitro-studier av Irina et al. och Lenhart-Pendergrass et al. påpekade den låga kapaciteten hos neutrofiler att fagocytera icke-opsoniserad M. smegmatis respektive M. avium [32, 33]. Sammantaget tyder dessa data på att neutrofiler är kapabla att fagocytera mykobakterier men detta kan kräva opsonisering av komplement eller immunglobuliner och kan variera mellan arter [33].

TLR-2-bristade möss med M. avium-infektion uppvisade defekt neutrofilfunktion och efterföljande försämring av att kontrollera infektionen i dess tidiga stadier [34, 35], vilket innebär en potentiellt avgörande roll för neutrofiler i värdens immunsvar mot NTM. Omvänt har det visat sig att neutrofiler kan bidra till den patologiska spridningen av infektionen snarare än tidig eliminering bland genetiskt mottagliga möss, även om detta berodde på den mykobakteriella arten (förekommer med M. avium men inte Mtb [36]). Specifikt har det föreslagits att neutrofiler kan bära mykobakterier till lungytan [14].

Faldt et al. rapporterade att NTM (M. avium och M. smegmatis) inducerade en signifikant högre utsöndring av TNF , IL-6 och IL-8 från aktiverade neutrofiler än Mtb, vilket kan tyda på att dessa arter framkallar medfödda immunreaktioner som kan leda till effektiv eliminering av mykobakterier [37].

Tabell 1 sammanfattar musstudier som tyder på en signifikant roll för neutrofiler i det tidiga svaret på NTM-infektion, av vilka några utforskas ytterligare i nästa avsnitt.

Djurmodeller och humangenetiska studier implicerar neutrofiler i värdens svar på mykobakteriell infektion

För över 35 år sedan dokumenterade Brown och kollegor en interaktion mellan neutrofiler och mykobakterier [42]. Appelberg et al. senare visade det stora bidraget från neutrofiler för att skydda mot intravenöst inokulerad mykobakteriell infektion vid användning av granulocytutarmande monoklonal antikropp (MAb) RB6- 8C5-behandling, noterade de en högre bakterietillväxt [38]. Petrofsky och Bermudez använde en liknande procedur för neutrofilutarmning och drog också slutsatsen att neutrofiler ger visst skydd mot M. avium under den tidiga fasen av infektionen [35]. Däremot identifierade Saunders och Cheers inte en tydlig skyddande roll för muslungneutrofiler efter inhalationsutmaning med M. avium, trots att de använde liknande experimentella metoder [43].

En studie av Goncalves och Appelberg antydde att CXC-receptorn 2 (CXCR2) kan spela en nyckelroll i neutrofilrekrytering efter mykobakteriell infektion. Jämfört med kontrollmöss hade CXCR2 knockoutmössen betydligt färre neutrofiler i bukhålan under en 15-dag intraperitoneal infektion med M. avium. CXCR2-mutationen påverkade dock inte neutrofilrekrytering till lungorna under en aterogen M. avium-infektion under hela 60-dagens försök – vilket tyder på att detta kan vara ett vävnadsrelaterat fenomen [39].

Helblodsgenuttryck har utförts för att undersöka värdens immunsvar mot NTM-PD. En nyligen genomförd studie inkluderade 25 patienter med NTM-PD och 27 kontroller som var oinfekterade men hade luftvägssjukdom. Mikroarrayanalys antydde att NTMPD-populationen hade minskat uttryck av 213 gener associerade med T-cellssignalering, inklusive IFN-g. Svårighetsgrad av CT-skadan i bröstet, lungdysfunktion och andra markörer för sjukdomens svårighetsgrad inklusive högt antal neutrofiler var associerade med minskat IFN-g-uttryck [44].

Sammantaget tyder dessa experimentella bevis på att neutrofiler spelar en viktig roll i värdens svar på NTM-infektion, men de definierar inte vad detta kan vara, eller om det är skyddande eller drivande patologi.

Kan neutrofiler döda NTM?

Flera in vitro-studier (sammanfattade i tabell 2) har behandlat förmågan hos mänskliga neutrofiler att döda NTM-arter med konsensus om att neutrofiler kan eliminera - eller åtminstone begränsa tillväxten av - kliniskt viktiga NTM.

Det finns begränsade kliniska bevis som rapporterar NTM-känslighet hos neutropena patienter eller de med neutrofila störningar [44]. Emellertid har neutropeni associerats med spridd NTM (men inte pulmonell NTM) hos patienter med hematologisk malignitet [45].

En potentiell väg genom vilken neutrofiler kan döda mykobakterier är via humana neutrofila peptider (HNP) 1, 2 och 3. Dessa tillhör en familj av endogena katjoniska antimikrobiella och cytotoxiska peptider (defensiner) lokaliserade i de azurofila granulerna. HNP fungerar också som en immunmodulerande molekyl som påverkar cytokinproduktionen såväl som inflammatoriska och immunologiska svar [46]. Förmågan hos HNP-1 att döda M. tuberculosis har studerats in vitro av Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] och Martineau et al. al., [50]. Dessa studier har föreslagit att neutrofiler kan spela en betydande roll i medfödd resistens mot TB-infektion genom aktiviteten av HNP och att dessa molekyler potentiellt kan vara grunden för nya terapeutiska tillvägagångssätt.

En annan studie visade dock att höga koncentrationer av HNP detekteras i både cystisk fibros (CF) och icke-CF bronkiektas luftvägar och att dessa hämmar PMN-funktionen via interferens med fagocytos [51, 52].

Neutrofiler påverkar direkt utvecklingen av ett förvärvat immunsvar mot NTM

Neutrofiler kan forma adaptiv immunitet och överbrygga det medfödda och adaptiva immunsystemet [58, 59].

Cytokinnätverk spelar betydande roller i det cellmedierade immunsvaret på NTM-infektion. T-cellssvaret mot NTM regleras av produktionen av IL-12 efter endocytos av mykobakterier av medfödda mononukleära fagocyter (t.ex. dendritiska celler (DC) och makrofager). I sin tur frisätter aktiverade CD4 plus T-celler (T-hjälpare 1) och CD8 plus T-celler IFN som förbättrar dödandet av mononukleära fagocyter och är väsentligt för värdens försvar mot mykobakterier [60, 61]. Därför kan NTM-infektion som övervinner initiala medfödda mekanismer kontrolleras av effektiva T1-svar förmedlade av IL-12 och IFN [62].

Genetiska mutationer i IL-12-IFN-vägen ökar känsligheten för NTM-infektion, till exempel; IFN-R1- och IFN-R2-brister (både autosomala recessiva och dominanta former), IL12- och IL12R 1-brister, transkriptionsfaktor STAT1-brist, RAR-relaterad Orphan Receptor C (RORC)-brist, interferonstimulerad gen 15-brist,5) (IS) regulatorisk faktor 8 (IRF8) brist och tyrosinkinas 2 (TYK2) brist [63–66].

I synnerhet har det rapporterats att defekter i IL-12- och IFN-vägar kan predisponera för lung-NTM-infektioner [67]. Noterbart är att interleukin-12-inducerad IFN-produktion från T-celler också aktiverar neutrofiler för att fagocytera och/eller döda NTM [68]. Dessutom inducerar IL-17, IL-21 och IL-22 producerade av T-helper 17 CD4 plus T-celler neutrofilinflöde till inflammerade sjukdomsställen vilket kan hjälpa till att stoppa progressionen av NTM-infektion via direkt dödande [69–71].

Emellertid kan neutrofilrekrytering också bidra till negativa effekter på det förvärvade immunsvaret. En studie med en musmodell av MAC-infektion visade att när T1-immuniteten är nedsatt, provocerade T17 plus-celler neutrofilrekrytering som verkade öka känsligheten för MAC-infektion [69]. Det kan finnas en särskilt negativ effekt av döda neutrofiler. I en helblodsmodell med Mtb försämrade nekrotiska neutrofiler värdens kontroll av mykobakteriell tillväxt och ökade immunsuppressiv IL-10 samt tillväxtfaktorer och kemokiner [72]. Detta kan resultera i ytterligare neutrofilackumulering vid sjukdomsplatsen: en patologisk cykel som kan bidra till neutrofilers oönskade inverkan på värdens resultat [16, 73].

"Frustrerade" neutrofiler som släpper granulinnehåll extracellulärt kan driva vävnadsskada och orsaka djupgående effekter på T-cellsdifferentiering och proliferation [74–76]. Granulbeståndsdelar eller produktion av kemokiner av neutrofiler kan förmedla en undertryckande effekt direkt eller indirekt på T-cellssvar, inaktivera T-cellstimulerande cytokiner, t.ex. IL-2 och IL-6, och påskynda utsöndring av IL-2 och IL-6 cytokinreceptorer på T-celler [58, 77–79].

Som ett exempel klyver neutrofilt elastas selektivt IL-2-receptorn och IL-6-receptorn och leder till minskningen av co-stimulerande molekylexpression av dendritiska celler, vilket begränsar T-cellsmognaden och påverkar utvecklingen av T1-svar [80]. Nedreglering av T-cellsreceptoruttryck (TCR) kan också ske vid frisättning av arginas och produktion av reaktiva syrearter (ROS) från neutrofiler [58, 78].

Omvänt kan produktionen av NET minska T-cellernas aktiveringströskel [81], medan avskaffandet av T1-specifika svar har rapporterats när neutrofiler utarmades under BCG-vaccination av möss [82].

Sammanfattningsvis finns det ett dubbelriktat samband mellan neutrofiler och det förvärvade immunsvaret med neutrofilbeteende som potentiellt kan påverka T-cellsmedierad immunitet antingen positivt eller negativt beroende på immunmiljön.

Figur 1 sammanfattar de olika potentiella rollerna för neutrofiler i NTM-lungsjukdom.

NTM, neutrofiler och det humorala immunsvaret

Mykobakterier är intracellulära organismer och därför anses cellmedierad immunitet vara huvudkomponenten i värdens immunologiska försvar mot dessa bakterier. Att förstå interaktionen mellan medfödd immunitet, antikroppsmedierad immunitet och cellulär immunitet är dock användbar för att bestämma strategier (både behandlingar och vacciner) som kan bekämpa NTM-infektion och sjukdom.

Interaktioner mellan T-celler, B-celler och antigenpresenterande celler (APC) med neutrofiler tillåter neutrofiler att modulera humoral adaptiv immunitet [76]. Till exempel har aktiverade neutrofiler en roll i B-cellsutvecklingen genom produktion av B-cellsaktiverande faktor (BAFF), som är en viktig cytokin för B-cellsutveckling, och granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) [76 83]. Ömsesidigt kan B-celler påverka neutrofil aktivitet via produktionen av antikroppar som opsoniserar mykobakterier och därigenom förstärker neutrofil fagocytos (diskuterat ovan).

Den skyddande effekten av det humorala immunsvaret mot mykobakteriella antigener har visats i flera modeller som använder Mtb. Kunnath et al. beskrev bidraget från det humorala immunsvaret till kontrollen av Mtb [84] och Hamasur et al. visade de skyddande effekterna av mus monoklonal IgG1-antikropp mot lipoarabinomannan (SMITB14) mot tuberkulos när möss infekterades intravenöst [85]. Zimmermann et al. visade att IgA (men inte IgG)-antikroppar specifika för olika Mtb-ytantigener blockerade Mtb-aktivitet [86]. Det är oklart om detsamma gäller NTM – och det är ett område som kräver ytterligare utredning.

Glykopeptidolipider (GPL) är en klass av glykolipider som uttrycks i det yttre lagret av flera NTM-arter, inklusive MAC och M. abscessus. GPL:erna för MAC är mycket antigena och serovarspecifika och är associerade med MAC-virulens [87, 88]. Ett serologiskt diagnostiskt test som mäter serum-IgA-antikroppen mot MAC GPL har utvecklats och använts kliniskt för att diagnostisera MAC-sjukdom. En ökning av antikroppsnivåer registrerades hos patienter med NTM-PD orsakad av MAC och inte hos patienter med Mtb [89].

En nyligen genomförd studie har visat användbarheten av serologiska tester för att upptäcka kulturpositiva fall av M. abscessus-infektion hos CF-patienter [90]. Testet baserades på detektion av IgA mot M. abscessus-protein, rekombinant PLC (HPLC) och TLR2eF-extraktet. Denna IgA ELISA kunde skilja M. abscessus från M. avium och M. chimaera-infektioner (men inte från M. intracellulare-infektion) baserat på igenkänning av MABC-proteiner eller extrakt, i motsats till det äldre testet som är baserat på detektionen av antikroppar som känner igen GPL-kärnantigenet från M. avium [90]. Prevalensen av NTM-infektion hos CF-patienter testas för närvarande i en prospektiv studie (kliniskt studienummer ID RCB:2017-A00025-48) med båda ELISA.

Sammantaget har studier identifierat en potentiell roll för anti-mykobakteriella antikroppar under infektion och argumenterar för ytterligare arbete för att hjälpa till att belysa deras verkningsmekanismer [91–94]. Specifikt kräver antikroppsmedierad opsonisering av mykobakterier med efterföljande förstärkning av fagocytos av neutrofiler utredning.

NTM-infektioner inkluderar bronkiektasi och kavitation, som båda anses drivas till stor del av neutrofiler, med en särskild roll för neutrofil elastas [95, 96].

MAC och MABC är de vanligaste arterna som orsakar NTM-PD och står för 95 procent av fallen [97, 98]. MABC-infektion, vanligtvis ses hos patienter med en historia av lungsjukdomar som cystisk fibros och bronkiektasis, har den högsta registrerade dödlighetsfrekvensen bland snabbt växande mykobakterier [3, 99–101]. MAC är mindre tydligt associerat med allvarlig sjukdom, men runt 35–42 procent av positiva sputumkulturer för MAC representerar NTM-PD [102, 103].

Varför NTM är så varierande patogena hos människor är oklart. Detta är fallet även med M. avium, vars värdsvar förmodligen bäst förstås [104].

Vid inträde i kroppen sätter sig NTM vanligtvis i de nedre luftvägarna och, om klinisk sjukdom utvecklas, uppträder detta som lokaliserad inflammation (luftvägssjukdom, lunginflammation, kavitation) [105].

NTM-PD ses ofta i samband med bronkiektasi, som kan föregå eller vara en följd av infektionen. Generellt sett kan bronkiektasi orsakas av ett underliggande tillstånd som CF eller andra störningar av ciliärfunktion, associerade med immunbrist (särskilt antikroppsbrist), eller uppträder sekundärt till infektion [106, 107]. Det ger vanligtvis en ihållande produktiv hosta och kännetecknas av försämring av slemrensningen från luftvägarna. Ansamlingen av slem i de skadade luftvägarna i lungorna genererar ett gynnsamt ställe för bakterier (inklusive NTM) att växa, vilket leder till ytterligare inflammation med åtföljande skada och utvidgning av luftvägarna, ofta i höger mittlob eller lingulasegmentet. Denna förstörelse åtföljs vanligtvis av kliniska manifestationer och etablerar en "ond cirkel" på grund av interaktionen mellan ihållande eller återkommande infektion och överdriven inflammation [108].

Neutrofiler är ansvariga för luftvägsskador genom frisättning av granulinnehåll (särskilt humant NE) under degranulering [109] och är starkt inblandade i utvecklingen av bronkiektasi. Granulhärledda molekyler har antimikrobiella egenskaper som hjälper till att bekämpa infektionen (se ovan), men de kan också skada värdvävnader (som leder till bronkial dilatation) [58].

Neutrofildominant inflammation är ett centralt inslag i bronkiektaspatogenes. Höga nivåer av NE i luftvägarna är associerade med exacerbationer och sämre lungfunktion vid både CF och icke-CF bronkiektasi [110].

Vissa studier har rapporterat ett högre neutrofilantal i sputum hos bronkiektaspatienter jämfört med friska kontroller, vilket korrelerar med sjukdomsprogression [111–113]. Patienter med bronkiektasi, som löper en avsevärt ökad risk för NTM-PD [114, 115], uppvisar "omprogrammering" av perifera blodneutrofiler under det stabila tillståndet och förlängd neutrofil överlevnad med nedsatt förmåga att döda och fagocytera bakterier, vilket vidmakthåller de onda cirkel [116, 117]. Detta verkar dock förbättras efter antibiotikabehandling [116]. Dessutom har försämring av neutrofilers fagocytiska förmåga och ROS-produktion i CF-luftvägar rapporterats [118].

Varje försämring av neutrofilers förmåga att fagocytera och döda bakterier, inklusive NTM, kan bidra till att den onda cirkeln vid bronkiektasi fortsätter [116].

Neutrofiler kan extrudera innehållet i sina kärnor extruderat till det extracellulära utrymmet som neutrofila extracellulära fällor (NET). NET består av kromatin, histoner och olika neutrofila granulproteiner, inklusive NE, katelicidin, cathepsin G och myeloperoxidas (MPO) [119]. NET används för att bekämpa patogener i en process som kallas NETosis, en typ av celldöd [120]. Cytokiner som IL8, TNF och IFN- kan inducera NETosis förutom bakteriella komponenter, främst lipopolysackarid (LPS) och lipofosfoglykan (LPG) [121].

NET identifierades initialt som ett sätt att förhindra bakteriell spridning genom att fånga och döda bakterierna [120]. Emellertid har Nakamura et al. fann att MAC-inducerad NET-bildning inte var involverad i dödande utan i produktionen av MMP och IL-8 som främjar progressionen av lunginfektioner [122]. Dessutom är NET-komponenter som PR3, MPO och NE, aktiverade och frisatta under NETosis, cytotoxiska och har visat sig orsaka direkt skada på endotelet.

Dessutom har forskning också visat att typ I IFN-inducerad pulmonell NETos kan ha en direkt inverkan på TB-patogenesen hos TB-mottagliga möss. Förekomsten av NET i nekrotiska lungskador hos patienter med tuberkulos stöder också en orsaksroll för NETos i TB-patogenes [123, 124].

En annan studie har visat rollen av NET i sjukdomens svårighetsgrad och behandlingssvar vid bronkiektasi [125], med överflödet av NET-associerade proteiner i patienternas sputum som skiljer sig mellan milda och svåra fall.

Inriktning mot neutrofiler för behandling

Även om de kan hjälpa till att kontrollera NTM under tidig infektion, verkar neutrofiler ha en patogen roll i bronkiektasierna som är förknippade med etablerad NTM-PD. Vissa behandlingar har därför försökt att rikta neutrofiler direkt för att begränsa ytterligare vävnadsskada. Dessa har fokuserat på neutrofilinflöde, neutrofilvapen och neutrofilfunktion (tabell 3). Även om inga strategier för inriktning mot neutrofiler för närvarande är licensierade [126, 127], hanteras flera kroniska inflammatoriska tillstånd - åtminstone delvis - genom att modifiera neutrofilaktivitet och antal lokalt och systemiskt. Dessa inkluderar astma, ulcerös kolit och reumatoid artrit [128].

I den kliniska miljön är terapier som minskar antalet neutrofiler mindre att föredra eftersom de har associerats med att äventyra patientens immunitet och öka risken för återkommande infektioner [129]. Minskningen av neutrofilmigration hos KOL-patienter verkar dock minska deras risk för exacerbationer [126, 130].

Vid bronkiektasi anses neutrofil inflammation och det dysfunktionella dödandet av patogener vara nyckelfaktorer (se ovan). Även om det har bevisats att sputum NE är en användbar markör för bronkiektas under både stabilt tillstånd och exacerbationer, är behandlingen av bronkiektasis genom hämning av NE fortfarande i ett tidigt stadium [131] – även om detta har föreslagits för patienter med KOL och CF med den selektiva NE-hämmaren AZD9668 [131–133].

En nyligen genomförd klinisk prövning av brensocatib, en hämmare av dipeptidylpeptidas 1 (DPP-1), visade ett samband mellan aktiviteten och kvantiteten av neutrofila serinproteaser och prognos för patienter med icke-cystisk bronkiektasi. Ett starkt samband hittades mellan odetekterbara nivåer av sputumneutrofilelastas och minskningen av lungexacerbationer [134]

Vissa terapier finns som indirekt kan påverka neutrofilers funktion; Prezzo et al. fann att intravenös immunglobulin (IVIg)-ersättningsterapi för antikroppsdefekter påverkade neutrofilaktiveringen genom att minska koncentrationen av IL-8 i serum, uttrycket av dess receptor CXCR1 och frisättningen av neutrofil elastas. Denna studie antydde att minskningen av IL-8/CXCR1 post-IVIg-infusion kan spela en skyddande roll vid neutrofilmedierad inflammation [135]. Nyligen har Hitoshi et al. identifierade att anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoklonala IgM, TMDU3 och LA066, signifikant hämmade fagocytosen av Mycobacterium avium av mänskliga neutrofiler, och att mykobakteriell belastning minskade i närvaro av neutrofiler och anti-LAM IgM (om än i frånvaro) av andra opsoniner). Dessa mannan kärnriktade monoklonala antikroppar (mAbs) föreslogs därför som potentiella terapier för att rikta in sig på avvikande eller överdrivna neutrofilassocierade immunsvar [136].

Med tanke på det ofta dåliga svaret och den betydande toxiciteten som ses med antimikrobiella terapier riktade mot NTM, finns det ett akut behov av nya behandlingsalternativ.

Slutsatser

Sammanfattningsvis tyder tillgängliga bevis på att neutrofiler kan bidra till tidig eliminering av infektion via fagocytos och dödande men kan också sprida baciller till avlägsna platser. Neutrofiler kan påverka (positivt eller negativt) utvecklingen av förvärvade immunsvar. Vid etablerade sjukdomar bidrar neutrofila produkter till luftvägsskador och är därför lämpliga mål för värdriktad terapi. För närvarande extrapoleras mycket av bevisen från forskning om Mtb som kanske inte är en lämplig modell för NTM, och NTM-arter skiljer sig från varandra. Ytterligare forskning krävs för att fullt ut karakterisera neutrofilers olika funktioner vid NTM-lungsjukdom.

Bekräftelse

Vi skulle vilja uppmärksamma våra patienter med icke-tuberkulös mykobakteriell sjukdom som har lärt oss så mycket genom åren.

Författarbidrag

MA utförde litteratursökningen och utarbetade manuskriptet. ML och DML hjälpte till med att skriva manuskriptet. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Finansiering

MA finansieras av ett King Saud University-stipendium som erbjuds av den saudiska regeringen.

Tillgänglighet av data och material

Inte tillämpbar.

Deklarationer

Etiskt godkännande och samtycke till att delta

Inte tillämpbar.

Samtycke till publicering

Inte tillämpbar.

Konkurrerande intressen

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Referenser

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Bördan av pulmonell icke-tuberkulös mykobakteriell sjukdom i USA. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. British Thoracic Societys riktlinjer för hantering av icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD). Bröstkorg. 2017;72(Suppl 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et al. Ett officiellt ATS/IDSA-uttalande: diagnos, behandling och förebyggande av icke-tuberkulösa mykobakteriella sjukdomar. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Ändrande epidemiologi av pulmonella icke-tuberkulösa mykobakterieinfektioner. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Icke tuberkulösa mykobakteriella lunginfektioner. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnos av icke-tuberkulös mykobakteriell lungsjukdom (NTM-PD): moderna utmaningar. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Icke-tuberkulösa mykobakterieinfektioner hos immunsupprimerade värdar. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et al. Karakteriserande icke-tuberkulös mykobakterieinfektion vid bronkiektasi. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Faktorer som påverkar behandlingsstart för pulmonell icke-tuberkulös mykobakterieinfektion hos HIV-negativa patienter; en multicenter observationsstudie. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Mediciner och övervakning vid icke-tuberkulösa mykobakterieinfektioner. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Varför jag, varför nu?" Använder klinisk immunologi och epidemiologi för att förklara vem som får en icke-tuberkulös mykobakteriell infektion. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Värdens mottaglighet för icke-tuberkulösa mykobakteriella infektioner. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. IgA förstärker NETosis och frisättningen av neutrofila extracellulära fällor av polymorfonukleära celler via Fc-receptorn I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et al. Neutrofiler är de dominerande infekterade fagocytiska cellerna i luftvägarna hos patienter med aktiv lung-TB. Bröst. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Neutrofildödande av Mycobacterium abcessus genom intra- och extracellulära mekanismer. PLoS ETT. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et al. Neutrofili förutsäger självständigt död i tuberkulos. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulär immunitet: värd-patogen möter i blodkärl. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrofil funktion: från mekanismer till sjukdom. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosommognad: åldras graciöst. Biochem J. 2002;366(3):689-704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofila granulat och sekretoriska vesiklar vid inflammation. Mikrober infekterar. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Strukturell organisation av neutrofil NADPH-oxidas: fosforylering och translokation under priming och aktivering. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com