Ventilatorinducerad njurskada: är nya biomarkörer nyckeln till förebyggande?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski et al

Abstrakt

Mekanisk ventilation är förknippad med betydande ökningar av risken för akutnjure skada(AKI). Hastigheten påAKIpå grund av mekanisk ventilation och den tillhörande dödligheten förblir oacceptabelt hög. Förebyggande och terapeutiska strategier saknas helt klart. Ventilator-induceradnjureskada tros uppstå på grund av förändringar i hemodynamiken som försämrarnjur-perfusion, neurohumoralt förmedlade förändringar i det intrarenala blodflödet och systemiska inflammatoriska mediatorer genererade av ventilatorinducerad lungskada. Risken för skador på njuren av dessa mekanismer kan modifieras genom öppen lungskyddande ventilation med låga tidalvolymer och högt positivt slutexpiratoriskt tryck. Dessa strategier kan dock också öka risken för skador i vissa miljöer, och läkare har begränsade medel för att identifiera den optimala ventilatorstrategin för varje specifik patient. Nya biomarkörer för urin har visat förmågan att förutsäga AKI före klassiska kliniska tecken som minskad urinproduktion och ökat kreatinin. Dessa biomarkörer kan fungera som en tidig indikation för intensivister på en skadlig ventilatorstrategi och misslyckande med traditionell hantering.

NyckelordVentilator-induceradnjureskada· Urinbiomarkörer

Cistanche tubulosa förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet

Introduktion

Mekanisk ventilation krävs ofta som ett livräddande ingrepp hos kritiskt sjuka patienter. Men mekanisk ventilation ökar också risken för akutnjureskada (AKI) trefaldig [1]. Konsekvenserna av AKI hos mekaniskt ventilerade patienter är viktiga, eftersom den oberoende dödligheten av AKI på intensivvårdsavdelningen (ICU) är 30–50 procent [2], och patienter med kombinerad andningssvikt och AKI har en dödlighet på 60–80 procent [3]. Omfattande forskning om de systemiska effekterna av mekanisk ventilation har gett viktiga insikter om de potentiella mekanismerna för ventilatorinducerad njurskada (VIKI). Tyvärr förblir frekvensen av AKI hos mekaniskt ventilerade patienter oacceptabelt hög, och förebyggande och terapeutiska strategier är mycket begränsade. I den här recensionen beskriver vi vår nuvarande kunskap om mekanismer för VIKI och diskuterar den potentiella rollen av nya urinbiomarkörer som ett sätt att vägleda intensivister i valet av en njurskyddande mekanisk ventilationsstrategi.

Mekanismer och nuvarande tillvägagångssätt för mekanisk ventilationsinducerad njurskada

De negativa njureffekterna av mekanisk ventilation har varit kända i över 70 år. År 1947, Drury et al. [4] var de första såvitt vi vet att undersöka denna uppfattning genom att mäta ureaclearance hos människor som utsätts för varierande nivåer av kontinuerligt positivt luftvägstryck. De observerade ett tydligt, omvänt samband mellan nivån av kontinuerligt positivt luftvägstryck som applicerades och njurfunktionen, och författarna drog slutsatsen att mekanisk ventilation inducerade en "cirkulationsstress" som kunde identifieras genom minskad njurfunktion. Efterföljande studier på hundar hjälpte till att klarlägga de inblandade mekanismerna genom att visa att övertrycksventilation orsakar en minskning av hjärtminutvolymen genom att hindra venöst återflöde [5]. Det upptäcktes senare att neurohumorala mediatorer som frigörs under mekanisk ventilation också negativt förändrar njurblodflödet från cortex till medulla, vilket leder till natriumreabsorption och en minskning av den glomerulära filtrationshastigheten. Natriumreabsorption i njuren kräver högt syreutnyttjande [6]; Därför kan mekanisk ventilation minska syretillförseln genom systemiska hemodynamiska effekter samtidigt som den ökar syreanvändningen via neurohumorala mediatorer.

På senare tid har ventilatorinducerad lungskada (VILI) föreslagits som en annan mekanism för AKI via inflammatorisk överhörning från lungan till njuren [7]. Även om mekanisk ventilation har en viktig roll i livsuppehållande, tyder bevis på att vissa ventilatorinställningar kan framkalla lungskada i vissa fall eller kan förvärra lungskadan när den väl har etablerats [8]. Positivt tryckventilation med hjälp av höga tidalvolymer med tillhörande höga transpulmonella tryck kan sträcka lungan och leda till skada på alveolär-kapillärmembranet (dvs. volutrauma och barotrauma). Dessutom kan vissa lungenheter, särskilt de med hög ytspänning, löpa risk för lungskada på grund av upprepad alveolär kollaps och återöppning (dvs atelektrauma) [8]. VILI leder till skadade lungepitel- och endotelceller som aktiverar medfödda immunkaskader vilket resulterar i frisättning av proinflammatoriska cytokiner, såsom IL-6 och TNF- [8]. Dessa cytokiner kan sedan komma in i den systemiska cirkulationen och sprida inflammatoriska kaskader i njuren i en process som kallas biotrauma [8]. Imai et al. [9] visade att biotrauma är en trolig mekanism för VIKI genom att visa att serum från kaniner som utsatts för skadlig ventilation med hög tidalvolym ledde till njurapoptos in vitro.

Öppen lungskyddande ventilation avser en ventilationsstrategi som syftar till att förebygga VILI och systemiskt biotrauma med låga tidalvolymer för att förhindra alveolär överdistention och högt positivt slutexpiratoriskt tryck (PEEP) för att förhindra atelektrauma. År 2000 publicerade utredarna av Acute Respiratory Distress Syndrome Network den landmärke ARMA-studien, som visade att denna öppna lungskyddande ventilationsstrategi förbättrade njurresultaten mätt med njursviktfria dagar och minskad dödlighet hos patienter med akut andnödsyndrom [10] . En nyligen genomförd systematisk översyn och metaanalys visade att mekanisk ventilation förblir en oberoende riskfaktor för AKI trots ARMA-ventilationsprotokollet [1], och inga andra terapier existerar för närvarande. Ett av hindren för utvecklingen av nya terapier är det faktum att det fortfarande är oklart från epidemiologiska studier om modern mekanisk ventilation faktiskt är en "orsak" till AKI snarare än ett samband. Till exempel är det möjligt att de högre frekvenserna av AKI hos mekaniskt ventilerade patienter helt enkelt beror på vanliga komorbida sjukdomsprocesser eller terapier, såsom sedering och antibiotika, eller helt enkelt en markör för sjukdomens svårighetsgrad. Kausalitet antyds starkt av det faktum att även måttliga mängder positivt tryck som appliceras på tidigare friska hundar eller människor orsakar en minskning av urinproduktionen [4, 5], men de exakta mekanismerna har inte klarlagts helt. Ytterligare forskning inom detta område behövs helt klart för att bevisa kausalitet och för att identifiera potentiellt modifierbara terapeutiska mål.

Urinbiomarkörer vid tidig upptäckt av VIKI och "patientspecifik" mekanisk ventilation. För närvarande tillämpas ARMA-protokollet på nästan alla patienter på intensivvårdsavdelningen som en "en storlek passar alla" tillvägagångssätt för mekanisk ventilation. Nya data har dock antytt att tidalvolymerna som används i detta protokoll (6–8 mL/kg ideal kroppsvikt) fortfarande kan leda till VILI hos vissa patienter, medan andra faktiskt kan klara sig bättre med något högre tidalvolymer på grund av de högre nivåerna av sedering som krävs för att upprätthålla låga tidalvolymer [11]. Den "bästa PEEP" för att förhindra elektruma samtidigt som adekvat njurperfusion bibehålls är också oklart. Därför tror många intensivister att ett mer patientspecifikt tillvägagångssätt kan vara bättre, och det pågår ett omfattande arbete med fokus på nya mätningar som kan vägleda läkare i valet av de lämpligaste ventilatorinställningarna för varje specifik patient [11]. Till exempel, om läkare var medvetna om att de nuvarande ventilatorinställningarna som de använde hos en viss patient påverkade njuren negativt, skulle de nästan säkert överväga en förändring. Nyligen har flera nya biomarkörer för urin visat förmågan att förutsäga AKI före klinisk upptäckt. Användbarheten av dessa biomarkörer för att förhindra VIKI återstår att fastställa, men den information som tillhandahålls kan vara extremt värdefull för intensivister som realtidsutdata efter initieringen av mekanisk ventilation.

Urinkoncentrationen av vävnadshämmaren av metalloproteinas 2 multiplicerad med koncentrationen av insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 7 har visat sig exakt förutsäga utvecklingen av måttlig till svår AKI hos intensivvårdspatienter med andnings- eller kardiovaskulär funktionsnedsättning [12, 13 ]. Denna kombination av biomarkörer används i stor utsträckning på intensivvårdsavdelningar runt om i världen, och deras förmåga att leda till förebyggande av AKI ser lovande ut. Andra urinbiomarkörer som visar lovande är de baserade på njurmitokondriell skada som upptäckts av Whitaker et al. [14, 15]. Dessa utredare använde djurmodeller för att visa att mitokondriella biprodukter, mitokondriellt DNA [15] och ATP Synthase Subunit- [14], släpps ut i urinen efter bara 10 minuter av njurischemi och reperfusion. De visade senare att urinnivåer av dessa mitokondriella fragment förutsäger utvecklingen av AKI hos människor efter kardiotorakkirurgi. Mitokondriebaserade biomarkörer kan ha särskild användbarhet för att förutsäga VIKI, eftersom det är mekanistiskt vettigt att VIKI skulle främja mitokondriell skada. Som tidigare nämnts orsakar mekanisk ventilation förändringar i njurblodflödet som samtidigt kan minska syretillförseln och öka syreförbrukningen. Denna obalans i syretillförselanvändningen skulle förväntas orsaka djupgående njurmitokondriell skada som sannolikt inträffar före minskad urinproduktion och kreatininhöjning.

Entusiasmen för dessa biomarkörer dämpas av det faktum att interventionsförsök som visar förbättrade resultat saknas. Förebyggandet av VIKI erbjuder en unik möjlighet för en interventionell prövning, eftersom det inte är ofta som läkare vet exakt när njurstress kommer att inträffa (t.ex. initiering av övertrycksventilation). Nivåer av biomarkörer i urin kan utvärderas före och efter påbörjad mekanisk ventilation, och läkare kan ändra eller bibehålla ventilatorinställningar eller överväga ytterligare hemodynamiskt stöd baserat på resultaten. Dessa biomarkörer kan också användas i kombination med lungskador och lungmekaniska bedömningar för att identifiera de patienter som inte svarar på traditionell öppen lungskyddande ventilation och kan kräva tidig neuromuskulär blockad, liggande positionering eller extrakorporeal membransyresättning.

Slutsats

AKI förekommer vanligt hos mekaniskt ventilerade patienter och den tillhörande dödligheten är exceptionellt hög. Trots de viktiga framstegen i vår kunskap om lung-njure-interaktioner kvarstår ett antal frågor angående de exakta mekanismerna som är involverade i VIKI. Med tanke på den stora kliniska påverkan, den myriad av öppna frågor för kliniker och forskare, och den unika möjligheten till förebyggande terapier, förespråkar vi ytterligare fokus på detta ämne. Nya terapeutiska strategier skulle vara ett välkommet tillägg till vårt armamentarium och kommer sannolikt att kräva ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt med involvering av nefrologer, lungläkare, forskare och intensivister.

Erkännanden

Dr. Mark L. Hepokoski stöds av NIH T32 DK104717. Dr. Atul Malhotra är PI på NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 och T32 HL134632 och medutredare på R21 HL121794, RO1 HL119201 och RO1 HL081823. Som officer i American Thoracic Society har Dr. Atul Malhotra avstått från all extern personlig inkomst sedan 2012. ResMed, Inc. gav en filantropisk donation till UC San Diego till stöd för ett sömncenter. Dr Prabhleen Singh är PI på Veterans Affairs (VA) Merit Award BX002175 och NIH R03 DK101841. Dr. Crotty Alexander är PI på American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Daniel O'Connor Scholar Award NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX001313, och ATS13, och Stiftelsens pris. Innehållet är enbart författarnas ansvar och representerar inte nödvändigtvis de officiella åsikterna från finansieringskällorna.

Upplysningsförklaring

Författarna förklarar att det inte finns några konkurrerande ekonomiska intressen.

Referenser

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invasiv mekanisk ventilation som en riskfaktor för akut njurskada hos kritiskt sjuka: en systematisk översikt och metaanalys. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Samband mellan AKI och långsiktiga njur- och kardiovaskulära resultat hos veteraner i USA. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostisk stratifiering hos kritiskt sjuka patienter med akut njursvikt som kräver dialys. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Effekterna av kontinuerlig tryckandning på njurfunktionen. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mekanismer för njurdysfunktion under positiv slut-expiratoriskt tryckventilation. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Renal oxygenation och hemodynamik vid njurskada. Nephron 2017;137:260– 263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Ventilatorinducerad lungskada ökar uttrycket försämrar deras inflammatoriska mediatorer i njuren. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Ventilatorinducerad lungskada. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Kes-have S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Skadlig mekanisk ventilation och slutorgan epitelcellsapoptos och organdysfunktion i en experimentell modell av akut andnödsyndrom. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilation med lägre tidalvolymer jämfört med traditionella tidalvolymer för akut lungskada och akut andnödssyndrom. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mekanisk ventilation vid akut respiratory distress syndrome vid ATS 2016: sökandet efter en patientspecifik strategi. J Thorac Dis 2016;8(suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Upptäckt och validering av biomarkörer för cellcykelstopp vid human akut njurskada. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validering av biomarkörer för cellcykelstopp för akut njurskada med hjälp av klinisk bedömning. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Urinary ATPsynthase sub-unit är en ny biomarkör för renal mitokondriell dysfunktion vid akut njurskada. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Urinarymitochondrial DNA är en biomarkör för mitokondriell störning och renal dysfunktion vid akut njurskada. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.